Worldlex Wiki L' ADAM17 (disintégrine et métalloprotéase 17 ), également appelée TACE ( tumor necrosis factor-α-converting enzyme ), est une enzyme de 70 kDa qui appartient à la famille des protéines ADAM des désintégrines et métalloprotéases , activée par présentation du substrat .
Structure
ADAM17 est un polypeptide de 824 acides aminés .
ADAM17 a une structure multidomaine qui comprend un pro-domaine, un domaine métallo-protéase, un domaine désintégrine , un domaine riche en cystéine, un domaine de type EGF, un domaine transmembranaire et une queue cytoplasmique. Le domaine métalloprotéase est responsable de l'activité catalytique de l'enzyme, clivant les protéines liées à la membrane, y compris les cytokines comme le TNF-alpha, pour libérer leurs formes solubles. Les domaines désintégrine et riche en cystéine sont impliqués dans l'adhésion cellulaire et l'interaction avec les intégrines, tandis que le domaine transmembranaire ancre la protéine dans la membrane. La queue cytoplasmique est impliquée dans la signalisation intracellulaire et les interactions protéine-protéine. L'activité d'ADAM17 est étroitement régulée par de multiples mécanismes, notamment la suppression de son pro-domaine et les interactions avec des protéines régulatrices telles que les TIMP (inhibiteurs tissulaires des métalloprotéinases).
Fonction
ADAM17 est censé être impliqué dans le traitement du facteur de nécrose tumorale alpha ( TNF-α ) à la surface de la cellule et à partir des membranes intracellulaires du réseau trans-Golgi . Ce processus, également connu sous le nom de « sheddase », implique le clivage et la libération d'un ectodomaine soluble à partir de proprotéines liées à la membrane (telles que le pro-TNF-α), et est d'une importance physiologique connue. ADAM17 a été la première « sheddase » à être identifiée et est également censée jouer un rôle dans la libération d'une grande variété de cytokines ancrées à la membrane , de molécules d'adhésion cellulaire , de récepteurs , de ligands et d'enzymes.
Le clonage du gène TNF-α a révélé qu'il code un pro-polypeptide transmembranaire de type II de 26 kDa qui s'insère dans la membrane cellulaire au cours de sa maturation. À la surface cellulaire, le pro-TNF-α est biologiquement actif et est capable d'induire des réponses immunitaires via la signalisation intercellulaire juxtacrine . Cependant, le pro-TNF-α peut subir un clivage protéolytique au niveau de sa liaison amide Ala76-Val77, ce qui libère un domaine extracellulaire soluble de 17 kDa ( ectodomaine ) de la molécule pro-TNF-α. Cet ectodomaine soluble est la cytokine communément appelée TNF-α, qui est d'une importance cruciale dans la signalisation paracrine. Cette libération protéolytique de TNF-α soluble est catalysée par ADAM17.
ADAM17 peut jouer un rôle important dans la voie de signalisation Notch , lors de la libération protéolytique du domaine intracellulaire Notch (du récepteur Notch1) qui se produit après la liaison du ligand. ADAM17 régule également la voie de signalisation de la MAP kinase en régulant l'excrétion du ligand EGFR amphiréguline dans la glande mammaire. ADAM17 joue également un rôle dans l'excrétion de la L-sélectine , une molécule d'adhésion cellulaire .
Activation
La localisation d'ADAM17 est supposée être un déterminant important de l'activité de desquamation. On pense classiquement que le traitement du TNF-α se produit dans le réseau trans-Golgi et qu'il est étroitement lié au transport du TNF-α soluble vers la surface cellulaire. La desquamation est également associée au regroupement d'ADAM17 avec son substrat, le TNF lié à la membrane, dans des radeaux lipidiques. Le processus global est appelé présentation du substrat et régulé par le cholestérol. Les recherches suggèrent également que la majorité de l'ADAM17 endogène mature peut être localisée dans un compartiment périnucléaire, avec seulement une petite quantité de TACE présente à la surface cellulaire. La localisation de l'ADAM17 mature dans un compartiment périnucléaire soulève donc la possibilité que la desquamation de l'ectodomaine médiée par ADAM17 puisse également se produire dans l'environnement intracellulaire, contrairement au modèle conventionnel.
Il a été démontré que l'ADAM17 fonctionnel est exprimé de manière omniprésente dans le côlon humain , avec une activité accrue dans la muqueuse colique des patients atteints de colite ulcéreuse , une forme principale de maladie inflammatoire de l'intestin . D'autres expériences ont également suggéré que l'expression de l'ADAM17 pourrait être inhibée par l'éthanol .
Interactions
Il a été démontré qu'ADAM17 interagit avec :
Importance clinique
Adam17 pourrait faciliter l'entrée du virus SARS-CoV-2 , peut-être en permettant la fusion des particules virales avec la membrane cytoplasmique. Adam17 a une activité de clivage de l'ACE2 similaire à celle de TMPRSS2 , mais en formant de l'ACE2 soluble, Adam17 pourrait en fait avoir l'effet protecteur de bloquer les particules virales du SARS-CoV-2 en circulation.
L'activité sheddase Adam17 peut contribuer à l'inflammation du COVID-19 par le clivage du TNF-α et du récepteur de l'interleukine-6 .
Récemment, on a découvert que l'ADAM17 était un médiateur crucial de la résistance à la radiothérapie. La radiothérapie peut induire une augmentation dose-dépendante du clivage médié par la furine de la proforme ADAM17 en ADAM17 actif, ce qui entraîne une augmentation de l'activité ADAM17 in vitro et in vivo. Il a également été démontré que la radiothérapie active l'ADAM17 dans le cancer du poumon non à petites cellules, ce qui entraîne l'élimination de multiples facteurs de survie, l'activation de la voie des facteurs de croissance et la résistance au traitement induite par la radiothérapie.