ADAMTS7

L'ADAMTS7 (A disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs 7) est une enzyme codée chez l'humain par le gène ADAMTS7 situé sur le chromosome 15 . Elle est exprimée de façon ubiquitaire dans de nombreux tissus et types cellulaires . Historiquement, il a été rapporté que cette enzyme catalysait la dégradation de la protéine matricielle oligomérique du cartilage (COMP) , mais des études ultérieures, utilisant des protéines purifiées et la spectrométrie de masse non biaisée, ont montré que l'ADAMTS7 ne clive pas la COMP L'ADAMTS7 a été associée au cancer et à l'arthrite dans de nombreux types de tissus . Le gène ADAMTS7 est un locus de susceptibilité génétique bien établi pour la maladie coronarienne .

Structure

Gène

Le gène ADAMTS7 se trouve sur le chromosome 15 à la bande 15q24.2 et contient 25 exons .

Protéine

Cette protéine de 1686 acides aminés appartient à la famille des ADAMTS et est l'un des 19 membres connus chez l'homme. Il s'agit d'une grande enzyme multidomaine qui subit d'importantes modifications post-traductionnelles, notamment la N- et l'O-glycosylation, la fixation de sulfate de chondroïtine, et une potentielle C-mannosylation et O-fucosylation des domaines de type 1 de la thrombospondine (TSP).

La structure du domaine, de l'extrémité N-terminale à l'extrémité C-terminale, est composée de :

Peptide signal et prodomaine : Un peptide signal N-terminal dirige la sécrétion cellulaire de la protéine, suivi d’un prodomaine régulateur qui maintient la protéase à l’état latent. L’activation complète de l’enzyme nécessite un clivage protéolytique en deux étapes du prodomaine par la furine (se produisant intracellulairement après Arg70 et extracellulairement après Arg236).
Domaine métalloprotéase : Contient le site actif où trois résidus d’histidine coordonnent un ion zinc ( ^Zn²⁺ ). Cet ion zinc, une molécule d’eau liée et le résidu de glutamate catalytique (Glu389) catalysent l’hydrolyse de la liaison peptidique. La modélisation par homologie suggère que trois ions calcium sont également coordonnés au sein de ce domaine pour stabiliser sa structure.
Domaines auxiliaires : Situés en position C-terminale par rapport au domaine métalloprotéase, ces domaines sont probablement essentiels à la reconnaissance et à la spécificité du substrat. Ils comprennent un domaine de type désintégrine, un domaine riche en cystéine, un domaine espaceur (formant un repliement en sandwich β) et un total de huit répétitions de type 1 de thrombospondine (TSP).
Domaine de type mucine : Situé vers l’extrémité C-terminale, ce grand domaine (415 acides aminés) subit une O-glycosylation importante et est modifié par une chaîne de sulfate de chondroïtine . La fixation de cette chaîne de glycosaminoglycane classe ADAMTS7 comme un protéoglycane , et la chaîne de sulfate de chondroïtine confère une forte charge négative.
Domaine PLAC : Un court domaine protéase et lacunine (PLAC) riche en cystéine situé à l’extrémité C-terminale.

Fonction

L'ADAMTS7 a été identifiée comme une protéase se liant à la COMP et la clivant lors d'un criblage par double hybride chez la levure, utilisant le domaine du facteur de croissance épidermique (EGF) de la COMP comme appât . Cependant, cette découverte initiale a été contestée ; une étude de 2025 a démontré que l'ADAMTS7 purifiée ne présente pas d'activité de clivage protéolytique envers la COMP purifiée . De plus, trois études protéomiques indépendantes, non biaisées et basées sur le marquage isotopique des amines N-terminales des substrats (N-TAILS), ont identifié plusieurs substrats candidats pour l'ADAMTS7, mais n'ont pas identifié la COMP comme substrat potentiel . Par conséquent, il n'existe à ce jour aucun consensus scientifique sur la fonction physiologique de l'ADAMTS7.

L'inhibiteur tissulaire des métalloprotéinases 4 (TIMP-4) semble être l'inhibiteur physiologique de l'ADAMTS7.

Signification clinique

Dans les cellules musculaires lisses vasculaires (CMLV) , l'ADAMTS7 intervient dans la migration des CMLV , un processus essentiel au développement de l'athérosclérose et de la resténose . Cet effet pro-athérogène dépend spécifiquement de l'activité protéasique catalytique de l'ADAMTS7, puisque des souris exprimant un mutant catalytiquement inactif de l'enzyme (E373Q) sont également protégées contre l'athérosclérose . La déficience en Adamts7 chez les souris hyperlipidémiques Ldlr ^−/− et Apoe ^−/− atténue fortement la formation de lésions athérosclérotiques ; de plus, des expériences de lésion par fil métallique chez la souris Adamts7 ^{−/− montrent une réduction de la formation}de néo-intima . L'association de l'ADAMTS7 avec l'athérosclérose suggère que son inhibition pourrait avoir un effet athéroprotecteur chez l'homme

Une corrélation négative entre les niveaux d'expression de certains microARN et d'ADAMTS7 est observée dans les tissus sains, mais pas dans les tissus pathologiques, suggérant une interaction microARN-cible altérée dans le contexte de la maladie. Par conséquent, les profils d'expression de ces microARN et d'ADAMTS7 pourraient constituer des outils diagnostiques utiles pour différencier le cancer et le lichen plan des tissus sains. ADAMTS7 a également été identifié comme un oncogène potentiel et des mutations ont été rapportées exclusivement chez les populations asiatiques, ce qui pourrait avoir des implications pour la prévention et le traitement du carcinome hépatocellulaire. De plus, ADAMTS7 joue un rôle crucial dans la pathogenèse de l'arthrite. Par exemple, l'axe FGF2/p65/miR-105/Runx2/ADAMTS serait impliqué dans la pathogenèse de l'arthrose. Plus précisément, ADAMTS7 forme une boucle de rétroaction positive avec le facteur de nécrose tumorale (TNF)-α dans la pathogenèse de l'arthrose.

Marqueur clinique

Des études d'association pangénomiques ont identifié ADAMTS7 comme un locus de risque pour la maladie coronarienne. Des études ont été menées sur la classification du site de liaison d'ADAMTS7, ce qui pourrait constituer une première étape vers le développement d'une nouvelle cible thérapeutique pour la maladie coronarienne. Des associations significatives entre la calcification des artères coronaires et des polymorphismes nucléotidiques (SNP) d'ADAMTS7 ont également été observées chez les Hispaniques. De plus, une étude de score de risque génétique multilocus, basée sur une combinaison de 27 loci, dont le gène ADAMTS7, a identifié des individus présentant un risque accru d'événements coronariens incidents et récurrents, ainsi qu'un bénéfice clinique accru du traitement par statines. Cette étude s'appuyait sur une étude de cohorte communautaire (l'étude Malmö Diet and Cancer) et quatre essais contrôlés randomisés supplémentaires portant sur des cohortes de prévention primaire (JUPITER et ASCOT) et de prévention secondaire (CARE et PROVE IT-TIMI 22).

Inhibiteurs

Compte tenu du potentiel thérapeutique du ciblage d'ADAMTS7 dans les maladies cardiovasculaires, la recherche s'est concentrée sur le développement d'inhibiteurs sélectifs à petites molécules. En 2024, la découverte du BAY-9835 a été rapportée ; il s'agit du premier inhibiteur puissant, sélectif et biodisponible par voie orale conçu pour cibler le domaine catalytique d'ADAMTS7. Parallèlement, une série de nouveaux arylsulfonamides à base d'hydroxamate ont été conçus et synthétisés afin d'optimiser la sélectivité à partir du composé de tête non sélectif EDV33 ; le composé de tête optimisé, un p -trifluorométhyl biphényl sulfonamide, a démontré une activité nanomolaire contre ADAMTS7 et une sélectivité remarquable par rapport à ADAMTS5 .