Worldlex Wiki L'antigène CD20 des lymphocytes B ou CD20 est une molécule de surface cellulaire des lymphocytes B.
Il s'agit d'une protéine non glycosylée de 33 à 37 kDa . CD20 est exprimée à la surface des cellules B à partir de la phase pré-B, l'expression est perdue dans les cellules plasmatiques différenciées en phase terminale .
Le CD20 est utilisé comme cible thérapeutique des tumeurs malignes des cellules B et des maladies auto-immunes.
Gène
Chez l'homme, le CD20 est codé par le gène MS4A1 localisé en 11q12.
Le gène mesure 16 kbp de long et se compose de 8 exons. Il existe au moins 3 transcrits d'ARNm (résultant d' un épissage alternatif ), qui sont tous traduits en un produit protéique CD20 complet identique. Les variantes 1 et 2 sont mal traduites en raison de cadres de lecture ouverts inhibiteurs en amont et de structures en tige-boucle dans leurs régions 5' non traduites . L'abondance relative de la variante 3 compétente en traduction, par opposition aux variantes 1 et 2 mal traduites, peut être un déterminant clé des niveaux de CD20 dans les cellules B humaines normales et malignes et de leurs réponses aux immunothérapies dirigées contre CD20 .
Le gène MS4A1 fait partie de la famille des gènes transmembranaires 4A . Les membres de cette famille de protéines naissantes sont caractérisés par des caractéristiques structurelles communes et des limites d'épissage intron / exon similaires et présentent des profils d'expression uniques parmi les cellules hématopoïétiques et les tissus non lymphoïdes.
Structure
CD20 est une protéine transmembranaire constituée de quatre domaines transmembranaires hydrophobes , d'un domaine intracellulaire et de deux boucles extracellulaires. Il existe trois formes différentes de CD20 en fonction de la phosphorylation variable.
Le CD20 est présent à la surface cellulaire sous forme d'oligomères homodimériques et homotétramériques. Il est associé à d'autres protéines de surface cellulaire et cytoplasmiques liées à la transduction du signal ( CD53 , CD81 , CD82 ).
Le CD20 est également connu pour être physiquement couplé au complexe majeur d'histocompatibilité de classe II (MHCII), au CD40 et au récepteur des cellules B (BCR).
Fonction
La fonction biologique du CD20 ainsi que de son ligand naturel ne sont pas entièrement élucidées.
La suppression du gène CD20 chez la souris ne compromet pas la différenciation des cellules B, le changement d'isotype, la maturation, la prolifération ou la localisation tissulaire. Cependant, les souris CD20−/− présentent une diminution des réponses immunitaires humorales , à la fois de manière dépendante et indépendante des cellules T.
Des études fonctionnelles suggèrent que la molécule CD20 est nécessaire à une signalisation efficace du BCR. Elle agit peut-être comme un canal calcique (CD20 présente des similitudes structurelles avec certains canaux ioniques connus ) ou est directement connectée au flux calcique.
On ne sait pas encore entièrement si d’autres voies moléculaires ou interactions entre les cellules B et T pourraient être affectées par les niveaux de CD20 à la surface des cellules B.
Expression
Le CD20 est exprimé à tous les stades du développement des cellules B, des cellules pré-B dans la moelle osseuse aux cellules immatures, naïves , matures et mémoires dans les tissus lymphoïdes et le sang. L'expression est perdue sur les blastes plasmatiques et les plasmocytes .
Le CD20 est un marqueur des tumeurs malignes à cellules B. On le trouve sur les lymphomes à cellules B , la leucémie à tricholeucocytes , la leucémie lymphoïde chronique à cellules B et les cellules souches cancéreuses du mélanome .
L'immunohistochimie peut être utilisée pour déterminer la présence de CD20 sur les cellules dans les coupes histologiques de tissus. Étant donné que CD20 reste présent sur les cellules de la plupart des néoplasmes à cellules B et est absent sur les néoplasmes à cellules T d'apparence similaire , il peut être très utile pour diagnostiquer des maladies telles que les lymphomes à cellules B et les leucémies.
Cependant, la présence ou l'absence de CD20 dans ces tumeurs n'a pas d'importance pour le pronostic, la progression de la maladie étant sensiblement la même dans les deux cas. Des cellules CD20 positives sont également parfois trouvées dans les cas de maladie de Hodgkin , de myélome et de thymome .
Même si les cellules B représentent la majorité des cellules CD20+, un sous-ensemble de cellules T CD3+ exprime également CD20. Les cellules T CD20+ sont principalement des cellules T à mémoire effectrice CD8+ présentant des caractéristiques pro-inflammatoires. Des travaux supplémentaires sont nécessaires pour comprendre la contribution de ces cellules aux réponses immunitaires.
Anticorps monoclonaux anti-CD20
Le ciblage de la molécule CD20 est un moyen très efficace pour réduire les populations de cellules B. Ainsi, les anticorps monoclonaux anti-CD20 (mAbs) jouent un rôle crucial dans la gestion des tumeurs malignes des cellules B ainsi que de certaines maladies inflammatoires et auto-immunes . Le premier mAb anti-CD20 approuvé par la FDA en 1997 était le Rituximab , marquant une nouvelle ère en hémato-oncologie .
Les avantages du CD20 comme cible thérapeutique sont :
- expression conservée CD20 est exprimé à la surface de pratiquement tous les lymphocytes B matures. L'expression sur les lymphocytes B malins est également relativement constante.
- toxicité hors cible limitée Le traitement anti-CD20 n'affecte pas les cellules souches hématopoïétiques et les plasmocytes, car ils n'expriment pas CD20. Il est important pour la repopulation des lymphocytes B après le traitement et pour conserver la protection humorale contre les agents pathogènes rencontrés précédemment via les plasmocytes, respectivement.
- Stabilité des épitopes Les boucles extracellulaires de CD20 sont des séquences conservées et ne subissent que peu de modifications post-traductionnelles . Elles fournissent des épitopes de liaison stables et prévisibles pour les mAbs.
Mécanisme
Le mécanisme d’action des effets anti-CD20 comprend :
- Cytotoxicité dépendante du complément Les mAbs anti-CD20 interagissent avec la protéine du complément C1q , conduisant à l'activation de la voie classique du complément et à une éventuelle cytotoxicité dépendante du complément .
- Effets médiés par le récepteur Fcγ Les récepteurs Fcγ exprimés sur les neutrophiles , les cellules NK ou les macrophages interagissent avec la partie Fc de l'anticorps monoclonal anti-CD20. L'interaction conduit à une augmentation de l'activité cytotoxique des cellules NK ( cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps ) et à une phagocytose par les macrophages et les neutrophiles (phagocytose à médiation cellulaire dépendante des anticorps).
- Hyper-réticulation L'accumulation d'anticorps monoclonaux anti-CD20 sur la surface cellulaire peut provoquer une mort cellulaire apoptotique dépendante de la caspase .
Dans la pratique clinique
Exemples d'anticorps monoclonaux anti-CD20 et leur statut d'approbation :
Le CD20 est la cible des mAbs rituximab , ocrelizumab , obinutuzumab , ofatumumab , ibritumomab tiuxetan , tositumomab et ublituximab , qui sont tous des agents actifs dans le traitement de tous les lymphomes à cellules B , des leucémies et des maladies auto-immunes à médiation par les cellules B.
L'anticorps monoclonal anti-CD20 ofatumumab ( Genmab ) a été approuvé par la FDA en octobre 2009 pour le traitement de la leucémie lymphoïde chronique .
L' obinutuzumab (Gazyva), un anticorps monoclonal anti-CD20, a été approuvé par la FDA en novembre 2013 pour le traitement de la leucémie lymphoïde chronique .
L'ocrelizumab a été approuvé par la FDA en mars 2017 pour le traitement de la sclérose en plaques comme premier traitement de la forme progressive primaire de la SEP. Les essais cliniques sur la polyarthrite rhumatoïde et le lupus érythémateux disséminé ont été interrompus en 2010 en raison d'un risque de sécurité lié à une infection.
Bien que les essais de phase II sur l’utilisation du Rituximab dans l’encéphalomyélite myalgique aient montré des résultats prometteurs, ceux-ci n’ont pas pu être reproduits dans un essai contrôlé randomisé à grande échelle et les résultats préliminaires d’un essai de phase III étaient négatifs.
D'autres anticorps anti-CD20 thérapeutiques en cours de développement (essais cliniques de phase II ou III en 2008) comprennent :
- Obinutuzumab pour le lupus érythémateux systémique ,
- Ocaratuzumab pour le lymphome folliculaire et la polyarthrite rhumatoïde ,
- TRU-015 (par Trubion ), (abandonné en 2010 )
- IMMU-106 ( veltuzumab ). pour le lymphome non hodgkinien ou (2015) la thrombocytopénie immunitaire .
Importance clinique
Diabète sucré
Un lien entre les cellules B du système immunitaire et le diabète sucré a été déterminé.
En cas d' obésité , la présence de tissus adipeux entourant les principaux organes du corps entraîne une nécrose cellulaire et une insensibilité à l'insuline le long de la frontière entre eux. Finalement, le contenu des cellules adipeuses qui aurait autrement été digéré par l'insuline est éliminé dans la circulation sanguine. Une réponse inflammatoire qui mobilise à la fois les cellules T et B entraîne la création d' anticorps contre ces cellules, les rendant moins sensibles à l'insuline par un mécanisme encore inconnu et favorisant l'hypertension , l'hypertriglycéridémie et l'artériosclérose , caractéristiques du syndrome métabolique .
Cependant, les souris obèses à qui on a administré des anticorps anti-CD-20 des cellules B ne sont pas devenues moins sensibles à l'insuline et, par conséquent, n'ont pas développé de diabète sucré ou de syndrome métabolique, le mécanisme supposé étant que les anticorps anti-CD20 ont rendu les anticorps des cellules T dysfonctionnels et donc incapables de provoquer une insensibilité à l'insuline par une réponse auto-immune modulée par les anticorps des cellules B. La protection conférée par l'anti-CD-20 a duré environ quarante jours, le temps que l'organisme mette à reconstituer son approvisionnement en cellules B, après quoi il a fallu répéter l'opération pour la rétablir. Par conséquent, il a été avancé que le diabète sucré devrait être reclassé comme une maladie auto-immune plutôt que comme une maladie purement métabolique et que le traitement devrait être axé sur la modulation du système immunitaire.