Détermination du destin cellulaire

Dans le domaine de la biologie du développement , l'un des objectifs est de comprendre comment une cellule particulière se développe en un type de cellule final, ce que l'on appelle la détermination du destin . Dans un embryon, plusieurs processus se déroulent au niveau cellulaire et tissulaire pour créer un organisme. Ces processus comprennent la prolifération cellulaire , la différenciation , le mouvement cellulaire et la mort cellulaire programmée. Chaque cellule d'un embryon reçoit des signaux moléculaires des cellules voisines sous la forme de protéines, d'ARN et même d'interactions de surface. Presque tous les animaux subissent une séquence d'événements similaire au tout début du développement, un processus conservé connu sous le nom d' embryogenèse . Au cours de l'embryogenèse, les cellules existent dans trois feuillets germinaux et subissent une gastrulation . Bien que l'embryogenèse soit étudiée depuis plus d'un siècle, ce n'est que récemment (au cours des 25 dernières années environ) que les scientifiques ont découvert qu'un ensemble de base des mêmes protéines et ARNm est impliqué dans l'embryogenèse . La conservation évolutive est l'une des raisons pour lesquelles des systèmes modèles tels que la mouche ( Drosophila melanogaster ), la souris ( Mus musculus ) et d'autres organismes sont utilisés comme modèles pour étudier l'embryogenèse et la biologie du développement. L'étude d'organismes modèles fournit des informations pertinentes pour d'autres animaux, y compris les humains. En étudiant les différents systèmes modèles, on a découvert que le destin des cellules était déterminé de plusieurs manières, dont deux sont la combinaison des facteurs de transcription que possèdent les cellules et l'interaction cellule-cellule. Les mécanismes de détermination du destin des cellules ont été classés en trois types différents, les cellules spécifiées de manière autonome, les cellules spécifiées de manière conditionnelle ou les cellules spécifiées syncytiales. De plus, le destin des cellules a été déterminé principalement à l'aide de deux types d'expériences, l'ablation cellulaire et la transplantation. Les résultats obtenus à partir de ces expériences ont aidé à identifier le destin des cellules examinées.

Le développement de nouveaux outils moléculaires, notamment la GFP , et des avancées majeures dans la technologie d'imagerie, notamment la microscopie à fluorescence , ont rendu possible la cartographie de la lignée cellulaire de Caenorhabditis elegans , y compris de son embryon . Cette technique de cartographie du destin est utilisée pour étudier les cellules au fur et à mesure qu'elles se différencient et acquièrent une fonction spécifiée. La simple observation d'une cellule au fur et à mesure qu'elle se différencie au cours de l'embryogenèse ne fournit aucune indication sur les mécanismes qui déterminent la spécification. L'utilisation de techniques moléculaires, notamment les knock-downs, les knock-outs et la surexpression de gènes et de protéines, permet d'étudier les mécanismes de détermination du destin. Les améliorations des outils d'imagerie, notamment la microscopie confocale en direct et la microscopie à super résolution permettent de visualiser les changements moléculaires dans les cellules manipulées expérimentalement par rapport aux témoins. Les expériences de transplantation peuvent également être utilisées en conjonction avec la manipulation génétique et le traçage de la lignée. Les nouvelles techniques de détermination du destin cellulaire incluent le traçage de la lignée effectué à l'aide de souris transgéniques Cre-lox inductibles , où des populations cellulaires spécifiques peuvent être cartographiées expérimentalement à l'aide de rapporteurs comme Brainbow , un rapporteur coloré utile dans le cerveau et d'autres tissus pour suivre le chemin de différenciation d'une cellule.

Au cours de l'embryogenèse, pour un certain nombre de clivages cellulaires (le nombre spécifique dépend du type d'organisme), toutes les cellules d'un embryon seront morphologiquement et développementalement équivalentes. Cela signifie que chaque cellule a le même potentiel de développement et que toutes les cellules sont essentiellement interchangeables, établissant ainsi un groupe d'équivalence . L'équivalence développementale de ces cellules est généralement établie via des expériences de transplantation et d'ablation cellulaire. À mesure que les embryons mûrissent, une détermination plus complexe du destin se produit lorsque des structures apparaissent et que les cellules se différencient, commençant à exécuter des fonctions spécifiques. Dans des conditions normales, une fois que les cellules ont un destin spécifié et ont subi une différenciation cellulaire , elles ne peuvent généralement pas revenir à des états moins spécifiés ; cependant, de nouvelles recherches indiquent que la dédifférenciation est possible dans certaines conditions, notamment la cicatrisation des plaies et le cancer.

La détermination d'une cellule à un destin particulier peut être décomposée en deux états où la cellule peut être spécifiée (engagée) ou déterminée . Dans l'état d'engagement ou de spécification, le type de cellule n'est pas encore déterminé et toute tendance de la cellule vers un certain destin peut être inversée ou transformée en un autre destin. Si une cellule est dans un état déterminé , son destin ne peut pas être inversé ou transformé. En général, cela signifie qu'une cellule déterminée à se différencier en cellule cérébrale ne peut pas être transformée en cellule cutanée. La détermination est suivie de la différenciation, des changements réels dans la biochimie, la structure et la fonction qui aboutissent à des types de cellules spécifiques. La différenciation implique souvent un changement d'apparence ainsi que de fonction.

Il existe trois manières générales pour qu'une cellule soit spécifiée pour un destin particulier : la spécification autonome , la spécification conditionnelle et la spécification syncytiale .

Ce type de spécification résulte de propriétés intrinsèques à la cellule ; il donne lieu à un développement en mosaïque. Les propriétés intrinsèques à la cellule proviennent d'un clivage d'une cellule avec des déterminants cytoplasmiques maternels exprimés de manière asymétrique (protéines, petits ARN régulateurs et ARNm). Ainsi, le destin de la cellule dépend de facteurs sécrétés dans son cytoplasme lors du clivage. La spécification autonome a été démontrée en 1887 par un étudiant en médecine français, Laurent Chabry, travaillant sur des embryons de tuniciers. Cette division cellulaire asymétrique se produit généralement tôt dans l'embryogenèse.

La rétroaction positive peut créer une asymétrie à partir de l'homogénéité. Dans les cas où les stimuli externes qui provoqueraient une asymétrie sont très faibles ou désorganisés, grâce à la rétroaction positive, le système peut se structurer spontanément. Une fois la rétroaction commencée, toute petite signalisation initiale est amplifiée et produit ainsi un mécanisme de structure efficace. C'est normalement ce qui se produit dans le cas d' une inhibition latérale dans laquelle les cellules voisines induisent une spécification via des signaux inhibiteurs ou inducteurs (voir Signalisation Notch ). Ce type de rétroaction positive au niveau de la cellule unique et au niveau du tissu est responsable de la rupture de symétrie , qui est un processus tout ou rien alors qu'une fois la symétrie rompue, les cellules impliquées deviennent très différentes. La rupture de symétrie conduit à un système bistable ou multistable où la ou les cellules impliquées sont déterminées pour des destins cellulaires différents. Les cellules déterminées continuent leur destin particulier même après la disparition du signal initial de stimulation/inhibition, donnant aux cellules une mémoire du signal.

Les résultats spécifiques de l'ablation et de l'isolement cellulaire qui mettent en évidence les cellules spécifiées de manière autonome sont les suivants. Si l'ablation d'un tissu d'une certaine cellule a eu lieu, la cellule aura une partie manquante. En conséquence, le tissu retiré a été spécifié de manière autonome puisque la cellule n'a pas été en mesure de compenser la partie manquante. De plus, si des cellules spécifiques ont été isolées dans une boîte de Petri à partir de la structure entière, ces cellules formeront toujours la structure ou le tissu qu'elles allaient former initialement. En d'autres termes, la signalisation pour former un tissu spécifique se trouve dans le tissu et ne provient pas d'un organe ou d'un système central.

Contrairement à la spécification autonome, ce type de spécification est un processus extrinsèque cellulaire qui repose sur des signaux et des interactions entre cellules ou sur des gradients de concentration de morphogènes . Les interactions inductives entre cellules voisines sont le mode le plus courant de structuration tissulaire. Dans ce mécanisme, une ou deux cellules d'un groupe de cellules ayant le même potentiel de développement sont exposées à un signal ( morphogène ) provenant de l'extérieur du groupe. Seules les cellules exposées au signal sont incitées à suivre une voie de développement différente, laissant le reste du groupe d'équivalence inchangé. Un autre mécanisme qui détermine le destin cellulaire est la détermination régionale (voir Spécification régionale ). Comme son nom l'indique, cette spécification se produit en fonction de l'endroit où la cellule est positionnée dans l'embryon, elle est également connue sous le nom de valeur positionnelle. Cela a été observé pour la première fois lorsque le mésoderme a été prélevé dans la région de la cuisse prospective d'un embryon de poulet, a été greffé sur la région de l'aile et ne s'est pas transformé en tissu alaire, mais plutôt en tissu d'orteil.

Dans les cellules spécifiées sous certaines conditions, la cellule désignée nécessite une signalisation d'une cellule extérieure. Par conséquent, si le tissu a été ablaté, la cellule sera capable de se régénérer ou de signaler la reformation du tissu initialement ablaté. De plus, si un tissu du ventre par exemple a été retiré et transplanté dans le dos, le nouveau tissu en formation sera un tissu du dos. Ce résultat est observé parce que les cellules et tissus environnants influencent la cellule nouvellement formée.

Ce type de spécification est un hybride de la spécification autonome et conditionnelle qui se produit chez les insectes. Cette méthode implique l'action des gradients de morphogènes au sein du syncytium . Comme il n'y a pas de limites cellulaires dans le syncytium, ces morphogènes peuvent influencer les noyaux d'une manière dépendante de la concentration. Il a été découvert que la cellularisation du blastoderme avait lieu pendant ou avant les spécifications des régions du corps. De plus, une cellule peut contenir plus d'un noyau en raison de la fusion de plusieurs cellules uninucléaires. En conséquence, le clivage variable des cellules rendra les cellules difficiles à engager ou à déterminer un destin cellulaire. À la fin de la cellularisation, les cellules spécifiées de manière autonome se distinguent de celles spécifiées de manière conditionnelle.