Composant complémentaire 5a

composant C5 du complément par la protéase C5-convertase, produisant les fragments C5a et C5b. Le C5b joue un rôle important dans les dernières étapes de la cascade du complément, une série de réactions ordonnées qui coordonne plusieurs mécanismes de défense fondamentaux, notamment la formation du complexe d'attaque membranaire (MAC), l'une des armes les plus élémentaires du système immunitaire inné. Le MAC se forme automatiquement en réponse à l'intrusion de particules étrangères et d'agents microbiens. Il perfore ces corps étrangers, provoquant une déshydratation et parfois la mort cellulaire. Le C5a, l'autre produit de clivage du C5, agit comme un peptide fortement inflammatoire, stimulant l'activation du complément, la formation du MAC, le recrutement des cellules immunitaires innées et la libération d'histamine impliquée dans les réactions allergiques. Le C5 est synthétisé à partir d' hépatocytes , mais également dans les macrophages , où il peut induire une augmentation locale du C5a. Le C5a est un agent chimiotactique et une anaphylatoxine. Elle est essentielle à l'immunité innée, mais elle est également liée à l'immunité adaptative. L'augmentation de la production de C5a est associée à plusieurs maladies inflammatoires.

Le C5a est une anaphylatoxine qui induit une augmentation de l'expression des molécules d'adhérence sur l'endothélium, la contraction des muscles lisses et une perméabilité vasculaire accrue. Le C5a des-Arg est une anaphylatoxine beaucoup moins puissante. Le C5a et le C5a des-Arg peuvent tous deux déclencher la dégranulation des mastocytes , libérant ainsi les molécules pro-inflammatoires histamine et TNF-α . Le C5a est également un chimioattractant efficace , induisant l'accumulation du complément et des cellules phagocytaires aux sites d'infection ou le recrutement des cellules présentatrices d'antigènes vers les ganglions lymphatiques . Le C5a joue un rôle clé dans l'augmentation de la migration et de l'adhérence des neutrophiles et des monocytes aux parois vasculaires. L'activation des leucocytes est induite par la régulation positive de l' avidité des intégrines , la voie de la lipoxygénase et le métabolisme de l'acide arachidonique . Le C5a module également l'équilibre entre les récepteurs Fc des IgG activateurs et inhibiteurs sur les leucocytes, renforçant ainsi la réponse auto-immune .

Le C5a interagit avec le récepteur C5aR1 présent à la surface de cellules cibles telles que les macrophages, les neutrophiles et les cellules endothéliales. Le C5aR1 appartient à la superfamille des récepteurs couplés aux protéines G et possède sept domaines transmembranaires hélicoïdaux composés majoritairement de résidus d' acides aminés hydrophobes , formant trois boucles intracellulaires et trois boucles extracellulaires. Il présente une extrémité N-terminale extracellulaire et une extrémité C-terminale intracellulaire.

La liaison de C5a à son récepteur se déroule en deux étapes : une interaction entre les résidus basiques du cœur hélicoïdal de C5a et les résidus acides du domaine N-terminal extracellulaire permet à l’extrémité C-terminale de C5a de se lier aux résidus des domaines transmembranaires du récepteur. Cette dernière interaction entraîne l’activation du récepteur et la transduction du signal de liaison du ligand à travers la membrane plasmique cellulaire jusqu’à la protéine G cytoplasmique _de type Gi GNAI2 .

La sensibilité du récepteur C5aR1 à la stimulation par C5a est accrue par l'exposition aux lipopolysaccharides. Il a été démontré que C5a, agissant via C5aR1, module différemment les réponses inflammatoires induites par les lipopolysaccharides dans les monocytes humains primaires par rapport aux macrophages , mais cela n'est pas dû à une surexpression de C5aR1 . C5L2 est un autre récepteur de C5a qui régulerait les effets de l'interaction C5a-C5aR1. Des données apparemment contradictoires montrent une activité de récepteur leurre conférant des propriétés anti-inflammatoires et une activité de signalisation conférant des propriétés pro-inflammatoires

Le C5a est un puissant médiateur de l'inflammation et semble jouer un rôle clé dans le développement de la pathologie de nombreuses maladies inflammatoires impliquant le système du complément, telles que la septicémie, la polyarthrite rhumatoïde, les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin, le lupus érythémateux systémique et le psoriasis. Un inhibiteur du C5a capable de bloquer ses effets serait utile en médecine. Parmi les candidats potentiels figurent le PMX53 et le PMX205, hautement spécifiques du CD88 et capables de réduire efficacement la réponse inflammatoire. Le C5a a été identifié comme un médiateur essentiel du dysfonctionnement des neutrophiles lors de la septicémie , et le blocage du C5a par des anticorps améliore les résultats dans des modèles expérimentaux. Ceci a également été démontré chez l'homme, le dysfonctionnement des neutrophiles induit par le C5a étant un facteur prédictif d'infections nosocomiales ultérieures et de décès par septicémie. Des données récentes démontrent que le C5a altère non seulement la phagocytose par les neutrophiles, mais aussi la maturation des phagosomes, induisant une modification marquée de la réponse phosphoprotéomique des neutrophiles aux cibles bactériennes. La liaison du C5a à C5aR1 et C5aR2 ( C5L2 ) induit la formation de pièges extracellulaires de neutrophiles et la libération d'histones cytotoxiques dans l'espace extracellulaire, un processus pathogénique considéré comme impliqué dans le syndrome de détresse respiratoire aiguë ( SDRA ) et favorisant la croissance tumorale et les métastases.