Worldlex Wiki Le facteur de croissance des fibroblastes 8 (FGF-8) est une protéine qui, chez l'homme, est codée par le gène FGF8 .
Fonction
La protéine codée par ce gène est un membre de la famille des facteurs de croissance des fibroblastes (FGF). Les membres de la famille FGF possèdent de vastes activités mitogéniques et de survie cellulaire et sont impliqués dans une variété de processus biologiques, notamment le développement embryonnaire, la croissance cellulaire, la morphogenèse , la réparation tissulaire, la croissance tumorale et l'invasion.
Le FGF-8 est important et nécessaire à la mise en place et au maintien de la frontière mésencéphale/cerveau postérieur (ou frontière mésencéphale / métencéphale ) qui joue le rôle vital d'"organisateur" dans le développement, comme l' "organisateur de Spemann " de l' embryon en gastrulation . Le FGF-8 est exprimé dans la région où Otx2 et Gbx2 s'inhibent mutuellement et son expression est maintenue par cette interaction. Une fois exprimé, le FGF8 induit d'autres facteurs de transcription pour former des boucles de régulation croisée entre les cellules, ainsi la frontière est établie. Au cours du développement, le FGF8 va réguler la croissance et la différenciation des cellules progénitrices dans cette région pour produire la structure ultime du mésencéphale et du cerveau postérieur . L'expérience de Crossely prouve que le FGF-8 est suffisant pour induire le remodelage de la structure du mésencéphale et du cerveau postérieur.
Dans le développement du prosencéphale , les centres de structuration corticale sont les limites ou les pôles du primordium cortical, où de multiples gènes BMP et WNT sont exprimés. De plus, au pôle antérieur, plusieurs familles de FGF, dont Fgf3 , 8, 17 et 18, se chevauchent dans leur expression. La similitude de l'expression des gènes corticaux chez les mutants Emx2 et les souris chez lesquelles la source antérieure de FGF8 est augmentée suggère que FGF8 contrôle l'expression graduée (faible antérieure, haute postérieure) d' Emx2 dans le primordium cortical. Emx2 est l'un des déterminants moléculaires de la protomap qui s'avèrent être étroitement interagi avec Pax6 . Emx2 et Pax6 sont exprimés dans des gradients opposés le long de l'axe A/P du primordium cortical et coopèrent pour établir un modèle de zone. Fgf8 et Emx2 s'antagonisent mutuellement pour créer la carte de développement. FGF-8 favorise le développement de la partie antérieure et supprime le destin postérieur, tandis que Emx2 fait l'inverse. De plus, les manipulations de FGF8 suggèrent que FGF8 contrôle l'expression corticale graduée de COUP-TF1. De plus, la netteté des frontières d'expression de COUPTF1 et COUP-TF2 serait attendue des gènes impliqués dans la spécification des limites. Ainsi, l'interaction entre eux régule l'axe A/P du primordium cortical et dirige la carte de développement de la zone corticale .
La signalisation FGF8 depuis la crête ectodermique apicale (AER), qui borde l'extrémité distale du bourgeon de membre, est nécessaire à la formation de membres normaux. En l'absence de FGF8, les bourgeons de membre peuvent être réduits en taille, une hypoplasie ou une aplasie des os ou des doigts dans les trois segments de membre peuvent survenir, ainsi que des retards dans l'expression ultérieure d'autres gènes (Shh ou FGF4). Le FGF8 est également responsable de la prolifération et de la survie des cellules. La perte de fonction ou la diminution de l'expression peut entraîner la malformation ou l'absence de composants essentiels des membres. Des études ont montré que les membres antérieurs ont tendance à être plus affectés par la perte de signalisation FGF8 que les membres postérieurs et que la perte a tendance à affecter les composants proximaux plus fortement que les composants distaux. Le FGF8 ne participe pas seulement à la formation du bourgeon du membre et des composants squelettiques du membre, mais les tendons du membre sont également affectés par lui près des parties les plus proches des extrémités musculaires. Ce polypeptide diffusible est responsable de l'induction du bourgeon du membre, puis de l'induction et du maintien de l'expression de Sonic Hedgehog dans le bourgeon du membre établi, favorisant la croissance du membre. La preuve en est fournie par une étude réalisée par Crossley et ses collègues, dans laquelle des billes imbibées de FGF8 ont été utilisées chirurgicalement pour remplacer les zones AER par les billes. Ces études ont montré que les membres ectopiques formaient des membres entièrement fonctionnels ou principalement fonctionnels près des membres normaux ou des zones des membres. Le FGF8 a également été enregistré pour réguler la formation des structures craniofaciales, y compris les dents, le palais, la mandibule et les glandes salivaires. Une expression diminuée peut entraîner l'absence de molaires, l'échec de la fermeture du palais ou une diminution de la taille de la mandibule.
Il a été démontré que le FGF8 joue un rôle dans les maladies bucco-maxillo-faciales et le ciblage du gène CRISPR-cas9 sur le FGF8 peut être essentiel dans le traitement de ces maladies. L'analyse du génome entier de la fente labiale et/ou palatine (CLP) montre une mutation faux-sens D73H dans le gène FGF8 qui réduit l'affinité de liaison du FGF8. La perte de Tbx1 et Tfap2 peut entraîner une prolifération et une apoptose dans les cellules du palais, augmentant le risque de CLP. La surexpression de FGF8 due à une mauvaise régulation du gène de traitement Gli peut entraîner des cliliopathies. L'agnathie, une malformation de la mandibule, est souvent une maladie mortelle qui provient de l'absence de régulateurs BMP4 (noggin et chordin), ce qui entraîne des niveaux élevés de signalisation BMP4, ce qui à son tour réduit considérablement la signalisation FGF8, augmentant la mort cellulaire pendant la croissance mandibulaire. Enfin, la capacité du FGF8 à réguler la prolifération cellulaire a suscité un intérêt pour ses effets sur les tumeurs ou le carcinome épidermoïde. Les méthodes de ciblage du gène CRISPR-cas9 sont actuellement étudiées pour déterminer si elles sont la clé pour résoudre les mutations du FGF8 associées aux maladies bucco-dentaires.
Importance clinique
Cette protéine est connue pour être un facteur qui favorise la croissance indépendante des androgènes et de l'ancrage des cellules tumorales mammaires. Il a été démontré que la surexpression de ce gène augmente la croissance tumorale et l'angiogenèse . L'expression adulte de ce gène était autrefois considérée comme limitée aux testicules et aux ovaires, mais elle a été décrite dans plusieurs systèmes organiques. Le schéma temporel et spatial de l'expression de ce gène suggère sa fonction en tant que facteur épithélial embryonnaire. Des études sur les homologues de souris et de poulet révèlent des rôles dans le développement du mésencéphale et des membres, l'organogenèse , la gastrulation de l'embryon et la détermination de l'axe gauche-droite. L'épissage alternatif de ce gène donne lieu à quatre variantes de transcription.