Récepteur cristallisable à fragment néonatal

Le récepteur cristallisable du fragment néonatal (Fc) (également FcRn , récepteur IgG FcRn grande sous-unité p51 ou récepteur de Brambell ) est une protéine qui, chez l'homme, est codée par le gène FCGRT . Il s'agit d'un récepteur Fc d'IgG dont la structure est similaire à celle de la molécule de classe I du CMH et qui s'associe également à la bêta-2-microglobuline . Chez les rongeurs, le FcRn a été identifié à l'origine comme le récepteur qui transporte l'immunoglobuline G (IgG) maternelle de la mère à la progéniture néonatale via le lait maternel , d'où son nom de récepteur Fc néonatal. Chez l'homme, le FcRn est présent dans le placenta où il transporte l'IgG de la mère au fœtus en croissance. Il a également été démontré que le FcRn joue un rôle dans la régulation du renouvellement des IgG et de l'albumine sérique . L'expression du récepteur Fc néonatal est régulée à la hausse par la cytokine pro-inflammatoire, TNF , et à la baisse par l'IFN-γ .

En plus de se lier à l'IgG, il a été démontré que le FCGRT interagissait avec l'albumine sérique humaine . La transcytose d'IgG médiée par le FcRn à travers les cellules épithéliales est possible car le FcRn se lie à l'IgG à un pH acide (< 6,5) mais pas à un pH neutre ou plus élevé. Le site de liaison du FcRn sur l'IgG a été cartographié à l'aide d'études fonctionnelles et structurelles, et implique l'interaction de résidus d'histidine relativement bien conservés sur l'IgG avec des résidus acides sur le FcRn.

Français Le FcRn prolonge la demi-vie des IgG et de l'albumine sérique en réduisant la dégradation lysosomale de ces protéines dans les cellules endothéliales et les cellules dérivées de la moelle osseuse. Le taux de clairance des IgG et de l'albumine est anormalement court chez les souris dépourvues de FcRn fonctionnel. L'IgG, l'albumine sérique et d'autres protéines sériques sont continuellement internalisées dans les cellules par pinocytose . En général, les protéines sériques internalisées sont transportées des endosomes précoces aux lysosomes , où elles sont dégradées. Après leur entrée dans les cellules, les deux protéines sériques les plus abondantes, l'IgG et l'albumine sérique, sont liées par le FcRn au pH légèrement acide (< 6,5) dans les endosomes précoces (de tri), triées et recyclées à la surface cellulaire où elles sont libérées au pH neutre (> 7,0) de l'environnement extracellulaire. De cette façon, les IgG et l'albumine sérique sont récupérées pour éviter la dégradation lysosomale. Ce mécanisme cellulaire fournit une explication pour les demi-vies in vivo prolongées des IgG et de l'albumine sérique et le transport de ces ligands à travers les barrières cellulaires. De plus, pour les types de cellules baignées dans un environnement acide tel que la lumière intestinale légèrement acide , le FcRn de surface cellulaire peut se lier à l'IgG, transporter le ligand lié à travers les cellules épithéliales intestinales, puis être libéré à un pH presque neutre à la surface basolatérale.

Le FcRn est exprimé sur les leucocytes présentateurs d'antigènes tels que les cellules dendritiques et est également exprimé dans les neutrophiles pour aider à éliminer les bactéries opsonisées. Dans les reins, le FcRn est exprimé sur les cellules épithéliales appelées podocytes pour empêcher les IgG et l'albumine de colmater la barrière de filtration glomérulaire. Des études actuelles examinent le FcRn dans le foie car il existe des concentrations relativement faibles d'IgG et d'albumine dans la bile hépatique malgré des concentrations élevées dans le sang. Des études ont également montré que la transcytose médiée par le FcRn est impliquée dans le trafic du virus VIH-1 à travers l'épithélium du tractus génital.

L'identification du FcRn comme régulateur central des niveaux d'IgG a conduit à l'ingénierie des interactions IgG-FcRn pour augmenter la persistance in vivo de l'IgG. Par exemple, l'anticorps spécifique du complément C5 à demi-vie prolongée, Ultomiris (ravulizumab), a été approuvé pour le traitement de l'auto-immunité et un cocktail d'anticorps à demi-vie prolongée (Evusheld) avec des mutations « YTE » est utilisé pour la prophylaxie du SARS-CoV2. L'ingénierie des interactions albumine-FcRn a également généré des variantes d'albumine avec des demi-vies in vivo accrues. Il a également été démontré que la conjugaison de certains médicaments à la région Fc de l'IgG ou de l'albumine sérique pour générer des protéines de fusion augmente considérablement leur demi-vie.

Il existe plusieurs médicaments sur le marché qui ont des portions Fc fusionnées aux protéines effectrices afin d'augmenter leur demi-vie grâce au recyclage médié par FcRn. Ils comprennent : Amevive ( alefacept ), Arcalyst ( rilonacept ), Enbrel ( étanercept ), Nplate ( romiplostim ), Orencia ( abatacept ) et Nulojix ( belatacept ). Enbrel ( étanercept ) a été le premier traitement efficace à base de récepteur soluble lié au Fc des IgG et agit en se liant et en neutralisant la cytokine pro-inflammatoire, TNF-α.

De nombreuses maladies auto-immunes sont provoquées par la liaison des IgG aux antigènes du soi. Étant donné que le FcRn prolonge la demi-vie des IgG dans la circulation, il peut également conférer de longues demi-vies à ces anticorps pathogènes et favoriser les maladies auto-immunes. Les thérapies cherchent à perturber l'interaction IgG-FcRn pour augmenter l'élimination des auto-anticorps IgG responsables de la maladie de l'organisme. L'une de ces thérapies est la perfusion d'immunoglobuline intraveineuse (IVIg) pour saturer la capacité de recyclage des IgG du FcRn et réduire proportionnellement les niveaux de liaison des auto-anticorps IgG responsables de la maladie au FcRn, augmentant ainsi l'élimination des auto-anticorps IgG responsables de la maladie. Des approches plus récentes impliquent la stratégie de blocage de la liaison de l'IgG au FcRn en délivrant des anticorps qui se lient avec une forte affinité à ce récepteur via leur région Fc ou des régions variables. Ces fragments Fc ou anticorps modifiés sont utilisés dans les essais cliniques comme traitements des maladies auto-immunes à médiation par anticorps telles que la thrombocytopénie immunitaire primaire et les maladies bulleuses cutanées (pemphigus), et l'inhibiteur à base de Fc, l'efgartigimod, basé sur la technologie « Abdeg » a été récemment approuvé (sous le nom de « Vyvgart ») pour le traitement de la myasthénie grave généralisée en décembre 2021.