Gp41

La gp41, également connue sous le nom de glycoprotéine 41, est une sous-unité du complexe protéique d'enveloppe des rétrovirus , notamment du virus de l'immunodéficience humaine (VIH). La gp41 est une protéine transmembranaire qui contient plusieurs sites dans son ectodomaine qui sont nécessaires à l'infection des cellules hôtes. En raison de son importance dans l'infection des cellules hôtes, elle a également reçu beaucoup d'attention en tant que cible potentielle pour les vaccins contre le VIH .

Le gène env du VIH code le gp41 avec le gp120 comme un gp160 . Le gp160 est ensuite largement glycosylé et clivé protéolytiquement par la furine , une protéase cellulaire de l'hôte . La forte glycosylation des glycoprotéines codées par le gp41 leur permet d'échapper au système immunitaire du corps humain . Cependant, contrairement au gp120, le gp41 est moins glycosylé et plus conservé (moins sujet aux variations génétiques ). Une fois que le gp160 a été clivé en ses sous-unités individuelles, les sous-unités sont alors associées de manière non covalente à la surface de l' enveloppe virale .

Les protéines Gp41 et gp120, lorsqu'elles sont liées de manière non covalente, sont appelées le complexe de pointe de l'enveloppe et sont formées d'un hétérotrimère de trois gp41 et trois gp120. Ces complexes présents à la surface du VIH sont responsables de la fixation, de la fusion et finalement de l'infection des cellules hôtes. La structure est en forme de cage avec un centre creux qui inhibe l'accès des anticorps . Alors que la gp120 se trouve à la surface de l'enveloppe virale, la gp41 est la partie transmembranaire du complexe protéique de pointe avec une partie de la glycoprotéine enfouie dans l'enveloppe virale à tout moment.

Gp41 a trois régions importantes dans la séquence : l'ectodomaine, le domaine transmembranaire et le domaine cytoplasmique. L'ectodomaine, qui comprend les résidus 511-684, peut être décomposé en la région du peptide de fusion (résidus 512-527), la répétition heptadique hélicoïdale N-terminale (NHR) et la répétition heptadique C-terminale (CHR). En plus de ces régions, il existe également une région en boucle qui contient des liaisons disulfures qui stabilisent la structure en épingle à cheveux (la conformation pliée de gp41) et une région appelée région externe proximale de la membrane (MPER) qui contient des plis qui sont des régions cibles de l'antigène . La région du peptide de fusion est normalement enterrée ou cachée par les interactions non covalentes entre gp120 et gp41, à un point qui ressemble à un tore . Cela empêche le peptide de fusion d'interagir avec d'autres régions qui ne sont pas sa région cible prévue.

Dans un virion libre , les peptides de fusion aux extrémités amino de gp41 sont enfouis dans le complexe d'enveloppe dans un état inactif non fusogène qui est stabilisé par une liaison non covalente avec gp120 . Gp120 se lie à un CD4 et à un co-récepteur ( CCR5 ou CXCR4 ), présents sur des cellules sensibles telles que les cellules T auxiliaires et les macrophages . En conséquence, une cascade de changements conformationnels se produit dans les protéines gp120 et gp41. Ces changements conformationnels commencent avec gp120 qui se réorganise pour exposer les sites de liaison des corécepteurs mentionnés ci-dessus. Le noyau de gp41 se replie ensuite en une structure à six faisceaux hélicoïdaux (une bobine enroulée) exposant les peptides de fusion gp41 hydrophobes précédemment cachés qui sont insérés dans la membrane de la cellule hôte permettant à la fusion d'avoir lieu. Ce processus de fusion est facilité par la structure conformationnelle en épingle à cheveux. Le noyau interne de cette conformation est constitué de 3 NHR qui ont des poches hydrophobes qui lui permettent de se lier de manière antiparallèle à des résidus spécifiques sur le CHR. Le processus d'activation se produit facilement, ce qui suggère que l'état inactif de gp41 est métastable et que les changements de conformation permettent à gp41 d'atteindre son état actif plus stable. De plus, ces changements de conformation sont des processus irréversibles.

L'interaction des peptides de fusion gp41 avec la cellule cible entraîne la formation d'une structure intermédiaire, pré-épingle à cheveux, qui relie et fusionne les membranes virale et hôte. La structure pré-épingle à cheveux a une demi-vie relativement longue, ce qui en fait une cible potentielle pour une intervention thérapeutique et des peptides inhibiteurs.

L'enfuvirtide (également connu sous le nom de T-20) est un médicament inhibiteur de fusion de peptides alpha de 36 résidus qui se lie à la structure pré-épingle à cheveux et empêche la fusion de la membrane et l'entrée du VIH-1 dans la cellule. La vulnérabilité de cette structure a initié le développement vers toute une gamme de médicaments empêchant la fusion. Lors du développement de ces médicaments, les chercheurs sont confrontés à des défis car la conformation qui permet l'inhibition se produit très rapidement puis se réorganise. L'enfuvirtide a spécifiquement une faible disponibilité orale et est rapidement traité et expulsé par l'organisme. Certaines souches du VIH ont également développé une résistance au T-20. Afin de contourner les difficultés liées à l'utilisation du T-20, les chercheurs ont recherché des inhibiteurs à base de peptides. Il a également été démontré qu'une variété de molécules naturelles se lient au gp41 et empêchent l'entrée du VIH-1.

Le MPER est une région qui a été étudiée comme cible potentielle en raison de sa capacité à être reconnue par des anticorps largement neutralisants (bNAbs) , mais ce n'est pas une très bonne cible car la réponse immunitaire qu'il suscite n'est pas très forte et parce qu'il s'agit de la partie de gp41 qui pénètre dans la membrane cellulaire (et elle ne peut alors pas être atteinte par les anticorps). En plus des régions de liaison à l'antigène sur les coudes du MPER, il existe d'autres cibles qui pourraient s'avérer être des régions de liaison à l'antigène efficaces, notamment les poches hydrophobes du noyau NHR qui se forment suite au changement de conformation du gp41 qui crée le faisceau à six hélices. Ces poches pourraient potentiellement servir de cibles pour les inhibiteurs à petites molécules. Le peptide de fusion sur l'extrémité N du gp41 est également une cible potentielle car il contient des épitopes d'anticorps neutralisants. les peptides à base de NHR et de CHR (ou de courtes séquences d'acides aminés qui imitent des parties de gp41) peuvent également agir comme des antigènes efficaces en raison de leur forte affinité de liaison. En plus d'avoir une affinité de liaison beaucoup plus élevée par rapport à son monomère, le C34 inhibe également très bien le VIH résistant au T-20, ce qui en fait une alternative potentiellement intéressante aux traitements impliquant l'enfuviritide. Les inhibiteurs à petites molécules capables de se lier à deux poches hydrophobes à la fois se sont également révélés 40 à 60 fois plus puissants et ont un potentiel de développement ultérieur. Plus récemment, l'interface gp120-gp41 est envisagée comme cible pour les bNAbs.