Worldlex Wiki La kinase à répétition riche en leucine 2 ( LRRK2 ), également connue sous le nom de dardarine (du mot basque « dardara » qui signifie tremblement) et PARK8 (d'après une association identifiée précocement avec la maladie de Parkinson), est une grande enzyme kinase multifonctionnelle qui, chez l'homme, est codée par le gène LRRK2 . LRRK2 est un membre de la famille des kinases à répétition riche en leucine . Les variantes de ce gène sont associées à un risque accru de maladie de Parkinson et de maladie de Crohn .
Fonction
Le gène LRRK2 code une protéine possédant une région de répétitions d'armadillo (ARM), une région de répétition d'ankyrine (ANK), un domaine de répétition riche en leucine (LRR), un domaine de kinase , un domaine RAS, un domaine GTPase et un domaine WD40 . La protéine est présente en grande partie dans le cytoplasme mais est également associée à la membrane externe des mitochondries .
LRRK2 interagit avec le domaine RING C-terminal R2 de la parkine , et la parkine interagit avec le domaine COR de LRRK2. L'expression du mutant LRRK2 a induit la mort cellulaire apoptotique dans les cellules de neuroblastome et dans les neurones corticaux de souris.
L'expression des mutants LRRK2 impliqués dans la maladie de Parkinson autosomique dominante provoque un raccourcissement et une simplification de l'arbre dendritique in vivo et dans les neurones en culture. Ceci est médié en partie par des altérations de la macroautophagie, et peut être empêché par la régulation de la protéine kinase A de la protéine d'autophagie LC3. Les mutations G2019S et R1441C provoquent un déséquilibre calcique post-synaptique, conduisant à une clairance mitochondriale excessive des dendrites par mitophagie. LRRK2 est également un substrat pour l'autophagie médiée par les chaperons.
Les allèles mutants associés à la maladie de LRRK2 (R1441C, G2019S, I2020T) présentent généralement une activité kinase élevée.
L'activité de LRRK2 a été liée à la génération d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) qui sont associées à la pathogenèse de la maladie de Parkinson. Cette activité dépend de la phosphorylation de la NADPH oxydase 2 (NOX2) médiée par LRRK2 . Plus précisément, l'activité de LRRK2 favorise la phosphorylation activatrice de la sous-unité p47 phox de NOX2 au niveau de S345.
Importance clinique
Des mutations dans ce gène ont été associées à la maladie de Parkinson de type 8.
La mutation G2019S entraîne une augmentation de l'activité kinase et constitue une cause relativement fréquente de la maladie de Parkinson familiale chez les Caucasiens. Elle peut également être à l'origine de la maladie de Parkinson sporadique. L'acide aminé Gly muté est conservé dans tous les domaines kinase de toutes les espèces.
La mutation G2019S est l'une des rares mutations du gène LRRK2 dont il a été prouvé qu'elles étaient à l'origine de la maladie de Parkinson. Parmi celles-ci, la mutation G2019S est la plus courante dans le monde occidental, représentant environ 2 % de tous les cas de maladie de Parkinson chez les Caucasiens d'Amérique du Nord. Cette mutation est plus fréquente dans certaines populations, étant trouvée chez environ 20 % de tous les patients atteints de la maladie de Parkinson d'origine juive ashkénaze et chez environ 40 % de tous les patients atteints de la maladie de Parkinson d'origine arabe berbère nord-africaine.
De manière inattendue, des études d'association à l'échelle du génome ont trouvé une association entre LRRK2 et la maladie de Crohn ainsi qu'avec la maladie de Parkinson, suggérant que les deux maladies partagent des voies communes.
Des tentatives ont été faites pour faire croître des cristaux de LRRK2 à bord de la Station spatiale internationale , car l'environnement à faible gravité rend la protéine moins sensible à la sédimentation et à la convection, et donc plus cristallisable.
Les mutations du gène LRRK2 sont le principal facteur contribuant au développement génétique de la maladie de Parkinson, et plus de 100 mutations de ce gène ont montré qu'elles augmentaient le risque de développement de la maladie. Ces mutations sont le plus souvent observées dans les populations arabes, berbères, chinoises et japonaises d'Afrique du Nord.
Développement thérapeutique
Plusieurs études précliniques ont montré que l'inhibition ou le silençage de LRRK2 peut être bénéfique sur le plan thérapeutique pour le traitement de la maladie de Parkinson. Des efforts ont été faits pour développer des thérapies pour la maladie de Parkinson ciblant LRRK2, notamment des inhibiteurs de LRRK2 et des oligonucléotides antisens (ASO) ciblant LRRK2.