Michael Rosbash

Michael Morris Rosbash (né le 7 mars 1944) est un généticien et chronobiologiste américain . Rosbash est professeur et chercheur à l'université Brandeis et chercheur au Howard Hughes Medical Institute . Le groupe de recherche de Rosbash a cloné le gène de la période de la drosophile en 1984 et a proposé la boucle de rétroaction négative de la transcription et de la traduction pour les horloges circadiennes en 1990. En 1998, ils ont découvert le gène du cycle , le gène de l'horloge et le photorécepteur cryptochrome chez la drosophile grâce à l'utilisation de la génétique directe , en identifiant d'abord le phénotype d'un mutant, puis en déterminant la génétique derrière la mutation. Rosbash a été élu à l' Académie nationale des sciences en 2003. Avec Michael W. Young et Jeffrey C. Hall , il a reçu le prix Nobel de physiologie ou de médecine 2017 « pour leurs découvertes de mécanismes moléculaires contrôlant le rythme circadien ».

Michael Rosbash est né à Kansas City , dans le Missouri. Ses parents, Hilde et Alfred Rosbash, étaient des réfugiés juifs qui avaient quitté l'Allemagne nazie en 1938. Son père était un chantre , ce qui, dans le judaïsme, est une personne qui chante des services religieux. La famille de Rosbash a déménagé à Boston quand il avait deux ans, et il est depuis lors un fervent fan des Red Sox .

Au départ, Rosbash s'intéressait aux mathématiques, mais un cours de biologie de premier cycle au California Institute of Technology (Caltech) et un été de travail dans le laboratoire de Norman Davidson l'ont orienté vers la recherche biologique. Rosbash a obtenu son diplôme de chimie au Caltech en 1965, a passé un an à l' Institut de biologie physico-chimique de Paris grâce à la bourse Fulbright et a obtenu un doctorat en biophysique en 1970 au Massachusetts Institute of Technology sous la direction de Sheldon Penman. Après avoir passé trois ans en bourse postdoctorale en génétique à l' Université d'Édimbourg , Rosbash a rejoint la faculté de l'Université Brandeis en 1974.

Rosbash est marié à sa collègue scientifique Nadja Abovich et il a une belle-fille nommée Paula et une fille nommée Tanya.

Français Les recherches de Rosbash se sont d'abord concentrées sur le métabolisme et le traitement de l'ARNm ; l'ARNm est le lien moléculaire entre l'ADN et les protéines . Après son arrivée à Brandeis, Rosbash a collaboré avec son collègue Jeffrey Hall et a étudié les influences génétiques sur les rythmes circadiens de l'horloge biologique interne. Ils ont utilisé Drosophila melanogaster pour étudier les schémas d'activité et de repos. En 1984, Rosbash et Hall ont cloné le premier gène d'horloge de Drosophila , period . Suite aux travaux effectués par le chercheur postdoctoral, Paul Hardin , en découvrant que l'ARNm de la période et sa protéine associée (PER) avaient des niveaux fluctuants pendant le cycle circadien, en 1990, ils ont proposé un modèle de boucle de rétroaction négative de la traduction de la transcription (TTFL) comme base de l' horloge circadienne . Suite à cette proposition, ils ont examiné les éléments qui composent d'autres parties de l'horloge. En mai 1998, Rosbash et al. ont trouvé un homologue pour Clock des mammifères qui remplissait la même fonction d'activation de la transcription de per et tim qu'ils ont ensuite appelé dClock. Également en mai 1998, Rosbash et al. ont découvert chez Drosophila le gène clock cycle, un homologue du gène bmal1 des mammifères. En novembre 1998, Rosbash et al. ont découvert le mutant cry ^b Drosophila , ce qui a conduit à la conclusion que la protéine cryptochrome est impliquée dans la photoréception circadienne.

• 1984 : Clonage du gène de la période de la drosophile
• 1990 : proposition de la boucle de rétroaction négative de la transcription et de la traduction pour les horloges circadiennes
• 1998 : Identification du gène Clock de la drosophile
• 1998 : Identification du gène du cycle de la drosophile
• 1998 : Identification du cryptochrome comme photorécepteur circadien de la drosophile
• 1999 : identification des neurones LN _V comme principaux stimulateurs circadiens de la drosophile

Rosbash a commencé à étudier le traitement de l'ARNm alors qu'il était étudiant diplômé au Massachusetts Institute of Technology . Ses travaux sur Saccharomyces cerevisiae ont révélé les enzymes, les protéines et les organites subcellulaires et leur convergence sur l'ARNm dans un ordre spécifique afin de traduire l'ARNm en protéines. Des erreurs dans ce processus ont été liées à des maladies telles que la maladie d'Alzheimer , ce travail est donc essentiel pour une meilleure compréhension et un meilleur traitement des maladies.

En 1990, Rosbash, Hall et Hardin ont découvert le rôle du gène period (per) dans l' oscillateur circadien de la drosophile . Ils ont découvert que les niveaux de protéine PER fluctuent dans les cycles lumière-obscurité et que ces fluctuations persistent dans l'obscurité constante. De même, l'abondance de l'ARNm per a également une expression rythmique qui entraîne les cycles lumière-obscurité. Dans la tête de la mouche, les niveaux d'ARNm per oscillent à la fois dans les cycles de 12 heures de lumière et de 12 heures d'obscurité ainsi que dans l'obscurité constante. Les niveaux d'ARNm per atteignent un pic au début de la nuit subjective, suivi d'un pic des niveaux de protéine PER environ 6 heures plus tard. Les gènes per mutés affectent le cycle de l'ARNm per. À partir de ces données expérimentales, Rosbash, Hall et Hardin ont émis l'hypothèse que la protéine PER est impliquée dans une boucle de rétroaction négative qui contrôle les niveaux d'ARNm per, et que cette boucle de rétroaction transcription-traduction est une caractéristique centrale de l' horloge circadienne de la drosophile .

Ils ont également étudié deux autres mutations à période faux-sens unique , per ^S et per ^L1 . Ces mutations provoquent un pic d'activité du soir plus tôt et plus tard, respectivement, par rapport aux mouches de type sauvage per ⁺ . Ils ont découvert que les niveaux d'ARN pour per ^S et per ^L1 présentent également une rythmicité claire. Comme pour l'activité locomotrice, l'expression maximale est décalée plus tôt pour per ^S et plus tard pour per ^L1 .

Ils ont transformé les mouches à mutation nulle de période ⁰ avec un morceau de 7,2 kb d'ADN per fonctionnel et ont mesuré les niveaux d'ARNm per au locus per ⁰ et au nouveau locus. Après la transformation, les niveaux d'ARNm per étaient rythmiques à la fois au locus d'origine et au nouveau locus. Le locus per ⁰ était capable de transcrire l'ARNm per normal et de traduire la protéine PER normale, ce qui signifie que la rythmicité a été sauvée par la protéine PER fonctionnelle transcrite et traduite à partir du morceau de 7,2 kb d'ADN per. Il existe une boucle de rétroaction en jeu dans laquelle le cycle des niveaux de protéine PER au nouveau locus se répercute pour dicter le cycle des niveaux d'ARNm per au locus per ^{0 d'origine.} En 1992, Rosbash a de nouveau collaboré avec Jeffrey Hall et Paul Hardin pour examiner de plus près les mécanismes du TTFL. Ils se sont interrogés spécifiquement sur la régulation des fluctuations du niveau d'ARNm de période et ont découvert que les niveaux d'ARNm per étaient régulés par la transcription. Ceci a été confirmé par la preuve que les cycles d'ARN par précurseur ont la même phase que les transcrits matures et oscillent par rapport au temps Zeitgeber (ZT). Une autre preuve de la régulation transcriptionnelle est que le promoteur par gène est suffisant pour conférer un cycle à l'ARNm hétérologue .

Le groupe d'Akhilesh Reddy a montré, en utilisant une gamme de techniques omiques impartiales (séquençage de l'ARN, protéomique, métabolomique), que les cellules S2 de Drosophila présentent des rythmes moléculaires circadiens. Ces cellules n'expriment pas de « gènes d'horloge » connus, notamment per et tim . L'introduction de protéines PER et TIM dans les cellules ne provoque pas de rythmicité de ces cellules, comme le montre l'abondance ou la phosphorylation des protéines PER et TIM. Ces cellules étaient donc considérées jusqu'à présent comme « sans horloge » par les mouches. Ces résultats corroborent les travaux ci-dessus en démontrant que le modèle TTFL de l'horlogerie de la mouche ne peut pas expliquer la génération de rythmes circadiens.

Un homologue probable du gène de souris Clock, découvert précédemment , a été identifié par Rosbash et al. par clonage du gène de la drosophile défini par la mutation Jrk . Ce gène a reçu le nom de Drosophila Clock. Il a été démontré que dClock interagissait directement avec les boîtes E per et tim et contribuait à la transcription circadienne de ces gènes. La mutation Jrk perturbe le cycle de transcription de per et tim. Elle entraîne également un comportement complètement arythmique dans l'obscurité constante pour les mutants homozygotes et environ la moitié a démontré un comportement arythmique chez les hétérozygotes. Les homozygotes Jrk exprimaient de faibles niveaux non cycliques d'ARNm per et tim ainsi que de protéines PER et TIM. À partir de là, il a été conclu que l'arythmie comportementale de Jrk était due à un défaut de transcription de per et tim. Cela indiquait que dClock était impliqué dans l'activation transcriptionnelle de per et tim.

En 1998, Rosbash et al. ont découvert le nouveau gène d'horloge cycle , un homologue du gène Bmal1 des mammifères . Les mutants homozygotes du cycle ⁰ sont arythmiques dans l'activité locomotrice et les mouches hétérozygotes du cycle ⁰ /+ ont des rythmes robustes avec une période de rythmicité altérée. L'analyse Western blot montre que les mutants homozygotes du cycle ⁰ ont très peu de protéines PER et TIM ainsi que de faibles niveaux d'ARNm per et tim. Cela indique que l'absence de cycle conduit à une diminution de la transcription des gènes per et tim. La cartographie méiotique a placé cyc sur le troisième chromosome. Ils ont découvert des domaines bHLH-PAS dans cyc, indiquant des fonctions de liaison aux protéines et de liaison à l'ADN.

En 1998, Rosbash et al. ont découvert un mutant de Drosophila présentant des niveaux plats et non oscillants d' ARNm per et tim , en raison d'une mutation nulle dans le gène cryptochrome . Cette mutation a été surnommée cry ^baby ou cry ^b . L'incapacité des mutants cry ^b à se synchroniser avec les cycles lumière-obscurité indique que la fonction normale du cryptochrome implique la photoréception circadienne .

Chez la drosophile , certains neurones latéraux (LN) se sont révélés importants pour les rythmes circadiens, notamment les neurones dorsaux (LN _d ) et ventraux (LN _{V ). Les neurones LN V} expriment le PDF (facteur de dispersion des pigments), dont on a d'abord supposé qu'il s'agissait d'un signal de sortie d'horloge. Les mutants du gène du neuropeptide pdf (pdf ⁰¹ ) ainsi que les mouches sélectivement ablatées pour LN _V ont produit des réponses comportementales similaires. Les deux étaient entraînés par des signaux lumineux externes, mais étaient largement arythmiques dans des conditions constantes. Certaines mouches dans chaque cas ont montré une faible rythmicité libre. Ces résultats ont conduit les chercheurs à penser que les neurones LN _V étaient les neurones stimulateurs circadiens critiques et que le PDF était le principal transmetteur circadien.

Ces dernières années, Rosbash a travaillé sur les aspects neuronaux des rythmes circadiens. Sept groupes neuronaux anatomiquement distincts ont été identifiés, tous exprimant les gènes de l'horloge centrale. Cependant, les ARNm semblent être exprimés de manière circadienne et neuronale spécifique, et son laboratoire s'est intéressé à déterminer si cela fournit un lien avec les fonctions distinctes de certains groupes neuronaux. Il a également étudié les effets de la lumière sur certains groupes neuronaux et a découvert qu'un sous-groupe est sensible à la lumière allumée (aube) et un autre est sensible à la lumière éteinte (crépuscule). Il a été démontré que les cellules de l'aube favorisent l'éveil tandis que les cellules du crépuscule favorisent le sommeil.

Aujourd'hui, Rosbash continue de faire des recherches sur le traitement de l'ARNm et les mécanismes génétiques sous-jacents aux rythmes circadiens. Il a également publié une réflexion amusante sur sa vie dans la science.

• Directeur du Centre national Brandeis de génomique comportementale
• La première chaire Peter Gruber en neurosciences
• Co-fondateur et membre du conseil consultatif scientifique d'Hypnion, Inc.
• Membre du comité consultatif du Centre national des troubles du sommeil du NIH
• Membre du Centre de chronométrage biologique de la NSF
• Chercheur à l'Institut médical Howard Hughes (depuis 1989)
• Membre de l'Association américaine pour l'avancement des sciences (2007)
• Membre de l'Académie nationale des sciences (2003)
• Membre de l'Académie américaine des arts et des sciences (1997)
• Guggenheim Fellow (1989-1990)
• Lauréate de la bourse Helen Hay Whitney (1971-1974)
• Boursier Fulbright (1965-1966)

• Prix ​​Nobel de physiologie ou médecine (2017)
• 12e prix annuel Wiley en sciences biomédicales (2013)
• Prix ​​Massry (2012)
• Prix ​​international Canada Gairdner (2012)
• Prix ​​Louisa Gross Horwitz de l'Université de Columbia (2011)
• Prix ​​Gruber en neurosciences (2009)
• Règle d'Aschoff (2008)
• Prix ​​des anciens élèves distingués de Caltech (2001)
• Bourse de développement de carrière en recherche du NIH (1976-1980)