Navitoclax

Navitoclax (anciennement ABT-263 ) est un médicament anticancéreux expérimental actif par voie orale , qui est un inhibiteur de Bcl-2 similaire à l'obatoclax .

Le navitoclax inhibe non seulement les protéines Bcl-2 , mais aussi les protéines Bcl-X _L et Bcl-w . Étant donné que le navitoclax inhibe les protéines Bcl-XL, il réduit la durée de vie des plaquettes, provoquant une thrombocytopénie , ce qui en fait un médicament limitant la dose.

Dans les études animales, le navitoclax s'est révélé être un agent sénolytique , induisant l'apoptose dans les cellules sénescentes , mais pas dans les cellules non sénescentes. L'administration orale d'ABT263 à des souris irradiées de manière sublétale ou à des souris d'âge normal a réduit les cellules sénescentes, y compris les cellules souches hématopoïétiques sénescentes de la moelle osseuse et les cellules souches musculaires sénescentes. Cette déplétion a atténué le vieillissement prématuré du système hématopoïétique induit par l'irradiation corporelle totale et a rajeuni les cellules souches hématopoïétiques et les cellules souches musculaires âgées chez les souris d'âge normal.

Le 19 septembre 2018, un article a été publié dans Nature sur l'utilisation de ce médicament pour tuer les cellules gliales sénescentes chez la souris. Le médicament a eu un effet protecteur contre la perte de mémoire chez des souris génétiquement modifiées pour simuler la maladie d'Alzheimer.

En 2024, l'ABT-263 a été testé en application topique sur la peau de souris âgées (24 mois) lors d'une expérience de 5 jours.

L'ABT-263 a été étudié en 2009. En janvier 2017, le Navitoclax a été évalué comme traitement combiné contre les tumeurs solides avec le trametinib dans un essai clinique parrainé par le National Cancer Institute . Dans cette étude de phase Ib/II, les patients atteints de tumeurs mutantes RAS ont été recrutés pour recevoir du trametinib plus du navitoclax dans une partie d'escalade de dose suivie de plusieurs cohortes d'expansion de dose.

Lors du congrès ESMO 2023, les résultats finaux de 91 patients (dont 38 patients de la partie escalade de dose) ont été rapportés. Au RP2D, 8/49 (16,3 %) patients évaluables ont eu une réponse partielle (RP) avec un taux de contrôle de la maladie (TCM) de 59,2 %. Bien qu'un taux de réponse objective (0RR) de 35,2 % et un taux de contrôle de la maladie (TCM) de 85,7 % aient été obtenus parmi les 32 patients atteints de cancers gynécologiques, la durée médiane de réponse (DOR) de 8,2 mois n'était que modérément bonne et aucune réponse complète n'a été obtenue.

Le produit est actuellement en cours de développement par AbbVie. Navitoclax en monothérapie ainsi qu'en association avec des chimiothérapies (paclitaxel, docétaxel, gemcitabine et irinotécan), l'olaparib, l'erlotinib, le vénétoclax, et le rituximab dans les hémopathies malignes avancées (chez les patients pédiatriques et adultes) et les tumeurs solides, notamment le cancer de l'ovaire, le cancer du sein et le cancer du poumon.

De plus, une étude mondiale multicentrique, randomisée, ouverte, de phase 3 évaluant l'efficacité et la sécurité du navitoclax en association avec le ruxolitinib par rapport au meilleur traitement disponible chez les patients adultes atteints de myélofibrose récidivante/réfractaire a été lancée le 31 août 2020 et ne recrute plus (NCT04468984).

Sans lien direct avec le cancer, mais plutôt comme traitement de la sclérodermie , le Navitoclax semble réduire la fibrose existante en induisant l'apoptose des myofibroblastes . Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour élucider les mécanismes exacts et confirmer les études.