Worldlex Wiki physique , le coefficient de partage ( P ) ou coefficient de distribution ( D ) est le rapport des concentrations d'un composé dans un mélange de deux solvants non miscibles à l' équilibre . Ce rapport compare donc les solubilités du soluté dans ces deux liquides. Le coefficient de partage se réfère généralement au rapport des concentrations des espèces non ionisées du composé, tandis que le coefficient de distribution se réfère au rapport des concentrations de toutes les espèces du composé (ionisées et non ionisées).
En chimie et en pharmacie , les deux phases sont généralement des solvants . Le plus souvent, l'un des solvants est l'eau, tandis que l'autre est hydrophobe , comme le 1-octanol . Le coefficient de partage mesure ainsi le caractère hydrophile (affinité pour l'eau) ou hydrophobe (répulsion pour l'eau) d'une substance chimique. Les coefficients de partage sont utiles pour estimer la distribution des médicaments dans l'organisme. Les médicaments hydrophobes, présentant des coefficients de partage octanol/eau élevés , se distribuent principalement dans les milieux hydrophobes, tels que les bicouches lipidiques cellulaires. À l'inverse, les médicaments hydrophiles (faibles coefficients de partage octanol/eau) se trouvent principalement dans les milieux aqueux, comme le sérum sanguin .
Si l'un des solvants est un gaz et l'autre un liquide, on peut déterminer un coefficient de partage gaz/liquide. Par exemple, le coefficient de partage sang/gaz d'un anesthésique général mesure la facilité avec laquelle l'anesthésique passe de la phase gazeuse au sang. Les coefficients de partage peuvent également être définis lorsque l'une des phases est solide , par exemple lorsqu'une phase est un métal en fusion et l'autre un métal solide, ou lorsque les deux phases sont solides. La répartition d'une substance dans un solide donne une solution solide .
Les coefficients de partage peuvent être mesurés expérimentalement de différentes manières (par agitation en flacon, HPLC , etc.) ou estimés par calcul à partir de diverses méthodes (basées sur les fragments, sur les atomes, etc.).
Si une substance est présente sous plusieurs espèces chimiques dans le système de partage, en raison d'associations ou de dissociations , chaque espèce se voit attribuer sa propre valeur de K <sub>ow</sub> . Une valeur associée, D, ne permet pas de distinguer les différentes espèces, mais indique uniquement le rapport de concentration de la substance entre les deux phases.IUPAC recommande de ne plus utiliser le terme de titre et de le remplacer par des termes plus spécifiques. Par exemple, la constante de partition , définie comme
constante d'équilibre du processus , [A] représente la concentration du soluté A analysé, et « org » et « aq » désignent respectivement les phases organique et aqueuse. L'IUPAC recommande en outre le « coefficient de partage » lorsque les coefficients d'activité de transfert peuvent être déterminés, et le « coefficient de distribution » pour le rapport des concentrations analytiques totales d'un soluté entre les phases, quelle que soit sa forme chimique.Coefficient de partition et log P
Le coefficient de partage , noté P , est défini comme le rapport des concentrations d'un soluté entre deux solvants (un système biphasique liquide), spécifiquement pour les solutés non ionisés , et le logarithme de ce rapport est donc log P. : et suiv . [ 11 ] : 6. Par numérateur au dénominateur ; par exemple , dans un système biphasique de n - octanol (ci-après simplement « octanol ») et d'eau :
En première approximation, la phase non polaire de ces expériences est généralement dominée par la forme non ionisée du soluté, électriquement neutre, bien que cela puisse ne pas être le cas pour la phase aqueuse. Pour mesurer le coefficient de partage des solutés ionisables , le pH de la phase aqueuse est ajusté de sorte que la forme prédominante du composé en solution soit la forme non ionisée ; sinon, sa mesure à un autre pH donné nécessite de prendre en compte toutes les espèces, ionisées et non ionisées (voir ci-après).
Un coefficient de partage correspondant pour les composés ionisables, noté log P<sub> I</sub> , est établi pour les cas où il existe des formes ionisées dominantes de la molécule, de sorte qu'il faut considérer le partage de toutes les formes, ionisées et non ionisées, entre les deux phases (ainsi que l'interaction des deux équilibres, partage et ionisation). M est utilisé pour indiquer le nombre de formes ionisées ; pour la
Pour faire la distinction entre celui-ci et le coefficient de partage standard non ionisé, on attribue souvent au non ionisé le symbole log P 0 , de sorte que l'expression indexée pour les solutés ionisés devient simplement une extension de celle-ci, dans la plage de valeurs 0"}},"i":0}}] I 0"}},"i":0}}] > 0 .
Dans la formule ci-dessus, les exposants « ionisé » indiquent la somme des concentrations de toutes les espèces ionisées dans leurs phases respectives. De plus, comme le logarithme de D dépend du pH, il est nécessaire de préciser le pH auquel il a été mesuré. Dans des domaines tels que la découverte de médicaments – domaines impliquant des phénomènes de partition dans des systèmes biologiques comme le corps humain – le logarithme de D au pH physiologique (7,4) présente un intérêt particulier.
qui somme les coefficients de partage individuels (et non leurs logarithmes), et où indique la fraction molaire dépendante du pH de la forme
Mesures
Plusieurs méthodes de mesure des coefficients de distribution ont été mises au point, notamment la méthode du flacon agité, la méthode de l'ampoule à décanter, la CLHP en phase inverse et les techniques pH-métriques.
Méthode de l'entonnoir de séparation
Dans cette méthode, les particules solides présentes dans les deux liquides non miscibles peuvent être facilement séparées en suspendant directement ces particules solides dans ces liquides non miscibles ou partiellement miscibles.
Flacon agitateur
La méthode classique et la plus fiable de détermination du log P est la méthode du flacon agité , qui consiste à dissoudre une partie du soluté étudié dans un volume d'octanol et d'eau, puis à mesurer la concentration du soluté dans chaque solvant. La méthode la plus courante pour mesurer la distribution du soluté est la spectroscopie UV/VIS .
HPLC
Une méthode plus rapide de détermination du log P utilise la chromatographie liquide à haute performance . Le log P d'un soluté peut être déterminé en corrélant son temps de rétention avec celui de composés similaires dont les valeurs de log P sont connues .
Cette méthode présente l'avantage d'être rapide (5 à 20 minutes par échantillon). Cependant, la valeur du log P étant déterminée par régression linéaire , plusieurs composés de structures similaires doivent avoir des valeurs de log P connues . De plus, l'extrapolation d'une classe chimique à une autre (application d'une équation de régression établie pour une classe chimique à une autre) peut s'avérer peu fiable, chaque classe chimique possédant ses propres paramètres de régression .des ITIES , « interfaces entre deux solutions électrolytiques non miscibles » . La seconde repose sur les expériences en gouttelettes . Dans ce cas, une réaction à une triple interface entre un solide conducteur, des gouttelettes d'une phase liquide redox-active et une solution électrolytique a été utilisée pour déterminer l'énergie nécessaire au transfert d'une espèce chargée à travers l'interface
Approche unicellulaire
Des efforts sont déployés pour déterminer les coefficients de partage des médicaments à l'échelle de la cellule unique. Cette stratégie nécessite des méthodes de détermination des concentrations dans les cellules individuelles, par exemple par spectroscopie de corrélation de fluorescence ou par analyse d'images quantitative . Le coefficient de partage à l'échelle de la cellule unique renseigne sur le mécanisme d'absorption cellulaire.
Prédiction
Il existe de nombreuses situations où la prédiction des coefficients de partage avant la mesure expérimentale est utile. Par exemple, des dizaines de milliers de produits chimiques industriels sont couramment utilisés, mais seule une petite fraction a fait l'objet d' une évaluation toxicologique rigoureuse . Il est donc nécessaire de prioriser les tests pour les autres. Les équations QSAR , qui reposent sur le calcul des coefficients de partage, permettent d'estimer la toxicité. Les coefficients de partage calculés sont également largement utilisés en découverte de médicaments pour optimiser les chimiothèques et prédire les propriétés pharmacologiques des candidats médicaments avant leur synthèse. Comme nous le verrons plus en détail ci-dessous, l'estimation des coefficients de partage peut se faire par diverses méthodes, notamment les méthodes basées sur les fragments, les atomes et les connaissances, qui reposent uniquement sur la structure de la molécule. D'autres méthodes de prédiction s'appuient sur des mesures expérimentales, comme la solubilité. Ces méthodes diffèrent également en termes de précision et d'applicabilité : certaines sont universelles, d'autres sont limitées à des molécules similaires à celles déjà étudiées.
Basé sur les atomes
Les approches standard de ce type, utilisant les contributions atomiques, ont été nommées par leurs auteurs à l'aide d'une lettre préfixée : AlogP, XlogP, MlogP, etc. Une méthode conventionnelle de prédiction du log P par ce type d'approche consiste à paramétrer les contributions des coefficients de distribution des différents atomes au coefficient de partage moléculaire global, ce qui produit un modèle paramétrique . Ce modèle paramétrique peut être estimé par la méthode des moindres carrés contraints , à partir d'un ensemble d'apprentissage de composés dont les coefficients de partage ont été mesurés expérimentalement.
Afin d’obtenir des corrélations raisonnables, les éléments les plus courants contenus dans les médicaments (hydrogène, carbone, oxygène, soufre, azote et halogènes) sont classés en plusieurs types d’atomes différents selon leur environnement moléculaire. Bien que cette méthode soit généralement la moins précise, elle a l’avantage d’être la plus générale, permettant au moins une estimation approximative pour une grande variété de molécules.
Basé sur les fragments
La méthode la plus courante , appelée cLogP, utilise une approche par contribution de groupe . Il a été démontré que le log P d'un composé peut être déterminé par la somme de ses fragments moléculaires non superposés (définis comme un ou plusieurs atomes liés de manière covalente au sein de la molécule). Les valeurs de log P fragmentaires ont été déterminées par une méthode statistique analogue aux méthodes atomiques (ajustement par moindres carrés à un ensemble d'apprentissage). De plus, des corrections de type Hammett sont incluses pour tenir compte des effets électroniques et stériques . Cette méthode donne généralement de meilleurs résultats que les méthodes atomiques, mais ne peut être utilisée pour prédire les coefficients de partage des molécules contenant des groupes fonctionnels inhabituels pour lesquels la méthode n'a pas encore été paramétrée (probablement en raison du manque de données expérimentales pour ces molécules).
Fondé sur les connaissances
Une prédiction classique basée sur l'exploration de données utilise des machines à vecteurs de support , des arbres de décision ou des réseaux de neurones . Cette méthode est généralement très performante pour calculer les valeurs de log P lorsqu'elle est appliquée à des composés présentant des structures chimiques similaires et des valeurs de log P connues . Les approches d'exploration moléculaire appliquent une prédiction basée sur une matrice de similarité ou un schéma de fragmentation automatique en sous-structures moléculaires. Il existe également des approches utilisant la recherche du sous-graphe commun maximal ou des noyaux moléculaires .
Log D à partir de log P et p K a
Dans les cas où la molécule n'est pas ionisée :
Dans d'autres cas, l'estimation du log D à un pH donné, à partir du log P et de la fraction molaire connue de la forme non ionisée, dans le cas où la partition des formes ionisées dans la phase non polaire peut être négligée, peut être formulée comme
Les expressions approximatives suivantes ne sont valables que pour les acides et les bases monoprotiques :
D'autres approximations pour le cas où le composé est largement ionisé :
- pour les acides avec , , 1"
1
- pour les bases avec , . 1"
1
Pour la prédiction de pKa , qui peut à son tour être utilisé pour estimer log D , des équations de type Hammett ont fréquemment été appliquées.
Log P à partir de log S
Si la solubilité, S , d'un composé organique est connue ou prédite à la fois dans l'eau et dans le 1-octanol, alors log P peut être estimé comme
Il existe différentes approches pour prédire les solubilités , et donc log S.
coefficient de partage octanol-eau
Le coefficient de partage K <sub>ow </sub> mesure la relation entre la lipophilie (solubilité dans les graisses) et l'hydrophilie (solubilité dans l'eau) d'une substance. Sa valeur est supérieure à un si la substance est plus soluble dans les solvants lipidiques comme le n-octanol, et inférieure à un si elle est plus soluble dans l'eau.