Récepteur de reconnaissance de formes

Les récepteurs de reconnaissance de formes ( PRR ) jouent un rôle crucial dans le bon fonctionnement du système immunitaire inné . Les PRR sont des capteurs hôtes codés par la lignée germinale, qui détectent les molécules typiques des agents pathogènes. Ce sont des protéines exprimées principalement par les cellules du système immunitaire inné, telles que les cellules dendritiques, les macrophages, les monocytes, les neutrophiles, ainsi que par les cellules épithéliales, pour identifier deux classes de molécules : les modèles moléculaires associés aux agents pathogènes (PAMP), qui sont associés aux agents pathogènes microbiens , et les modèles moléculaires associés aux dommages (DAMP), qui sont associés aux composants des cellules de l'hôte qui sont libérés lors des dommages ou de la mort cellulaire. Ils sont également appelés récepteurs primitifs de reconnaissance de formes car ils ont évolué avant d'autres parties du système immunitaire, en particulier avant l'immunité adaptative . Les PRR interviennent également dans l'initiation de la réponse immunitaire adaptative spécifique à l'antigène et la libération de cytokines inflammatoires.

Les molécules spécifiques aux microbes reconnues par un PRR donné sont appelées modèles moléculaires associés aux pathogènes (PAMP) et comprennent les glucides bactériens (tels que le lipopolysaccharide ou LPS, le mannose ), les acides nucléiques (tels que l'ADN ou l'ARN bactérien ou viral), les peptides bactériens (flagelline, facteurs d'élongation des microtubules), les peptidoglycanes et les acides lipotéichoïques (provenant de bactéries à Gram positif), la N -formylméthionine , les lipoprotéines et les glucanes fongiques et la chitine . Les signaux de stress endogènes sont appelés modèles moléculaires associés aux dommages (DAMP) et comprennent l'acide urique et l'ATP extracellulaire , entre autres composés. Il existe plusieurs sous-groupes de PRR. Ils sont classés en fonction de leur spécificité de ligand , de leur fonction, de leur localisation et/ou de leurs relations évolutives.

En fonction de leur localisation, les PRR peuvent être divisés en PRR liés à la membrane et en PRR cytoplasmiques :

• Les PRR liés à la membrane comprennent les récepteurs de type Toll (TLR) et les récepteurs de lectine de type C (CLR) .
• Les PRR cytoplasmiques comprennent les récepteurs de type NOD (NLR) et les récepteurs de type RIG-I (RLR) .

Les PRR ont été découverts pour la première fois chez les plantes. Depuis lors, de nombreux PRR végétaux ont été prédits par analyse génomique (370 chez le riz ; 47 chez Arabidopsis ). Contrairement aux PRR animaux, qui sont associés à des kinases intracellulaires via des protéines adaptatrices (voir les kinases non-RD ci-dessous), les PRR végétaux sont composés d'un domaine extracellulaire, d'un domaine transmembranaire, d'un domaine juxtamembranaire et d'un domaine de kinase intracellulaire faisant partie d'une seule protéine.

La reconnaissance des modèles moléculaires associés aux agents pathogènes extracellulaires ou endosomaux est assurée par des protéines transmembranaires appelées récepteurs de type Toll (TLR). Les TLR partagent un motif structurel typique, les répétitions riches en leucine (LRR) , qui leur donnent leur apparence spécifique et sont également responsables de la fonctionnalité TLR. Les récepteurs de type Toll ont été découverts pour la première fois chez la drosophile et déclenchent la synthèse et la sécrétion de cytokines et l'activation d'autres programmes de défense de l'hôte qui sont nécessaires aux réponses immunitaires innées ou adaptatives. 10 membres fonctionnels de la famille TLR ont été décrits chez l'homme jusqu'à présent. Des études ont également été menées sur TLR11 , et il a été démontré qu'il reconnaît les protéines de type flagelline et profiline chez la souris. Néanmoins, TLR11 n'est qu'un pseudogène chez l'homme sans fonction directe ni expression protéique fonctionnelle. Il a été démontré que chacun des TLR interagit avec un PAMP spécifique.

Les TLR ont tendance à se dimériser, TLR4 forme des homodimères et TLR6 peut se dimériser avec TLR1 ou TLR2 . L'interaction des TLR avec leur PAMP spécifique est médiée par la voie dépendante de MyD88 et déclenche la signalisation via NF-κB et la voie MAP kinase et donc la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires et de molécules co-stimulatrices ou la voie de signalisation dépendante de TRIF . La voie dépendante de MyD88 est induite par divers PAMP stimulant les TLR sur les macrophages et les cellules dendritiques. MyD88 attire la molécule IRAK4 , IRAK4 recrute IRAK1 et IRAK2 pour former un complexe de signalisation. Le complexe de signalisation réagit avec TRAF6 qui conduit à l'activation de TAK1 et par conséquent à l'induction de cytokines inflammatoires. La voie dépendante de TRIF est induite par les macrophages et les DC après stimulation de TLR3 et TLR4. Les molécules libérées suite à l'activation du TLR envoient un signal à d'autres cellules du système immunitaire, faisant des TLR des éléments clés de l'immunité innée et de l'immunité adaptative .

De nombreuses cellules différentes du système immunitaire inné expriment une myriade de CLR qui façonnent l'immunité innée en vertu de leur capacité de reconnaissance de motifs. Même si la plupart des classes de pathogènes humains sont couvertes par les CLR, les CLR sont un récepteur majeur pour la reconnaissance des champignons : néanmoins, d'autres PAMP ont été identifiés dans des études comme cibles des CLR également, par exemple le mannose est le motif de reconnaissance de nombreux virus, champignons et mycobactéries ; de même, le fucose présente le même motif pour certaines bactéries et helminthes ; et les glucanes sont présents sur les mycobactéries et les champignons. De plus, de nombreuses surfaces acquises du non-soi, par exemple les néoantigènes de type carcinoembryonnaire/oncofœtal portant un motif pathogène de type « source de danger interne »/« soi devenu non-soi », sont également identifiés et détruits (par exemple par fixation du complément ou autres attaques cytotoxiques) ou séquestrés (phagocytés ou gainés) par le système immunitaire en vertu des CLR. Le nom de lectine est un peu trompeur car la famille comprend des protéines avec au moins un domaine de lectine de type C (CTLD) qui est un type spécifique de domaine de reconnaissance des glucides. CTLD est un motif de liaison de ligand présent dans plus de 1000 protéines connues (plus de 100 chez l'homme) et les ligands ne sont souvent pas des sucres. Si et quand le ligand est un sucre, ils ont besoin de Ca2+ - d'où le nom "type C", mais beaucoup d'entre eux n'ont même pas de ligand de sucre connu, donc malgré une structure de repli de type lectine, certains d'entre eux ne sont techniquement pas des "lectines" en fonction.

Il existe plusieurs types de signalisation impliqués dans la réponse immunitaire induite par les CLR, une connexion majeure a été identifiée entre la signalisation TLR et CLR, nous faisons donc une distinction entre la signalisation dépendante et indépendante du TLR. DC-SIGN conduisant à la cascade RAF1-MEK-ERK, la signalisation BDCA2 via ITAM et la signalisation via ITIM font partie de la signalisation dépendante du TLR. La signalisation indépendante du TLR telle que Dectin 1 et Dectin 2 – mincle conduit à l' activation de la MAP kinase et du NFkB .

Les récepteurs membranaires CLR ont été divisés en 17 groupes en fonction de leur structure et de leur origine phylogénétique. En général, il existe un grand groupe qui reconnaît et lie les glucides, appelés domaines de reconnaissance des glucides (CRD) et les CTLD mentionnés précédemment.

Une autre caractérisation potentielle des CLR peut être en récepteurs de mannose et en récepteurs d'asialoglycoprotéines.

Le récepteur du mannose (MR) est un PRR principalement présent à la surface des macrophages et des cellules dendritiques . Il appartient au groupe des CRD multiples dépendants du calcium. Le MR appartient au groupe des protéines réceptrices de multilectines et, comme les TLR, assure un lien entre l'immunité innée et adaptative. Il reconnaît et se lie aux unités répétées de mannose à la surface des agents infectieux et son activation déclenche l'endocytose et la phagocytose du microbe via le système du complément. Plus précisément, la liaison du mannose déclenche le recrutement des protéases à sérine associées à la MBL (MASP). Les protéases à sérine s'activent en cascade, amplifiant la réponse immunitaire : la MBL interagit avec le C4, se liant à la sous-unité C4b et libérant le C4a dans la circulation sanguine ; de même, la liaison du C2 provoque la libération du C2b. Ensemble, la MBL, le C4b et le C2a sont connus sous le nom de convertase C3. Le C3 est scindé en ses sous-unités a et b, et le C3b se lie à la convertase. Ensemble, ces deux éléments sont appelés la convertase C5. De même, le C5b est lié et le C5a est libéré. ​​Le C5b recrute les C6, C7, C8 et plusieurs C9. Les C5, C6, C7, C8 et C9 forment le complexe d'attaque membranaire (MAC).

Il s'agit d'une autre grande superfamille de CLR qui comprend le récepteur classique des asialoglycoprotéines , la lectine de type galactose des macrophages (MGL) , le DC-SIGN (CLEC4L), la Langerine (CLEC4K), la lectine associant DAP12 myéloïde (MDL)-1 ( CLEC5A ), la sous-famille de la lectine de type C 1 associée aux DC (Dectin1) et la sous-famille des immunorécepteurs DC ( DCIR ). De plus, la sous-famille Dectin et la sous-famille DCIR se composent de certains membres comme suit. Français La sous-famille de lectine de type C 1 associée aux cellules dendritiques (Dectin1) comprend la dectine 1 / CLEC7A , DNGR1 / CLEC9A , le récepteur de type lectine myéloïde C (MICL) ( CLEC12A ), CLEC2 (également appelé CLEC1B) - le récepteur d'activation plaquettaire de la podoplanine sur les cellules endothéliales lymphatiques et le front d'invasion de certains carcinomes, et CLEC12B ; tandis que la sous-famille des immunorécepteurs DC (DCIR) comprend DCIR / CLEC4A , Dectin 2 / CLEC6A , l'antigène DC sanguin 2 (BDCA2) ( CLEC4C ) et Mincle , c'est-à-dire la lectine de type C inductible par les macrophages ( CLEC4E ).

La nomenclature (mannose versus asialoglycoprotéine) est un peu trompeuse car ces récepteurs d'asialoglycoprotéine ne sont pas nécessairement des récepteurs spécifiques du galactose (l'un des résidus externes les plus courants de l'asialoglycoprotéine) et même de nombreux membres de cette famille peuvent également se lier au mannose d'après lequel l'autre groupe est nommé.

Les récepteurs de type NOD (NLR) sont des protéines cytoplasmiques qui reconnaissent les peptidoglycanes bactériens et déclenchent une réponse immunitaire pro-inflammatoire et antimicrobienne. Environ 20 de ces protéines ont été trouvées dans le génome des mammifères et comprennent le domaine d'oligomérisation de liaison aux nucléotides (NOD), qui se lie au nucléoside triphosphate . Parmi les autres protéines, les plus importantes sont : le transactivateur MHC de classe II ( CIITA ), IPAF, BIRC1, etc.

Les ligands sont actuellement connus pour NOD1 et NOD2 . NOD1 reconnaît une molécule appelée méso-DAP, qui est un constituant du peptidoglycane uniquement des bactéries Gram négatives . Les protéines NOD2 reconnaissent le MDP intracellulaire (muramyl dipeptide), qui est un constituant du peptidoglycane des bactéries Gram positives et Gram négatives. Lorsqu'ils sont inactifs, les NOD sont dans le cytosol dans un état monomérique et ils ne subissent un changement de conformation qu'après la reconnaissance du ligand, ce qui conduit à leur activation. Les NOD transduisent des signaux dans la voie des kinases NF-κB et MAP via la sérine-thréonine kinase appelée RIP2. Les NOD signalent via les domaines CARD N-terminaux pour activer les événements d'induction de gènes en aval et interagissent avec les molécules microbiennes au moyen d'une région de répétition riche en leucine (LRR) C-terminale .

L'interaction et la coopération entre différents types de récepteurs typiques du système immunitaire inné ont été établies. Une coopération intéressante a été découverte entre les TLR et les NLR, en particulier entre TLR4 et NOD1 en réponse à une infection à Escherichia coli . Une autre preuve de la coopération et de l'intégration de l'ensemble du système immunitaire a été démontrée in vivo : lorsque la signalisation TLR était inhibée ou désactivée, les récepteurs NOD prenaient le relais des TLR.

Comme les NOD, les NLRP contiennent des LRR C-terminaux, qui semblent agir comme un domaine régulateur et peuvent être impliqués dans la reconnaissance des agents pathogènes microbiens. Comme les NOD, ces protéines contiennent également un site de liaison nucléotidique (NBS) pour les nucléosides triphosphates. L'interaction avec d'autres protéines (par exemple la molécule adaptatrice ASC ) est médiée par le domaine pyrine N-terminal (PYD). Il existe 14 membres de cette sous-famille de protéines chez l'homme (appelés NLRP1 à NLRP14). NLRP3 et NLRP4 sont responsables de l' activation de l'inflammasome . NLRP3 peut être activé et donner naissance à l'inflammasome NLRP3 par l'ATP, les toxines bactériennes formant des pores, l'alun et les cristaux. Outre les molécules répertoriées, qui conduisent à l'activation de l'inflammasome NLRP3, l'assemblage et l'activation peuvent également être induits par l'efflux de K ⁺ , l'afflux de Ca ²⁺ , la perturbation des lysosomes et les ROS provenant des mitochondries. L'inflammasome NLRP3 est essentiel à l'induction d'une réponse immunitaire efficace. L'inflammasome NLRP3 peut être induit par une large gamme de stimuli, contrairement à l'inflammasome NLRP4, qui se lie à un nombre et une variété plus limités de ligands et fonctionne en complexe avec la protéine NAIP.

Il a également été démontré que d’autres NLR tels que IPAF et NAIP5/Birc1e activent la caspase-1 en réponse à Salmonella et Legionella .

Certaines de ces protéines reconnaissent des molécules endogènes ou microbiennes ou des réponses au stress et forment des oligomères qui, chez les animaux, activent les caspases inflammatoires (par exemple la caspase 1 ) provoquant le clivage et l'activation de cytokines inflammatoires importantes telles que l'IL-1 , et/ou activent la voie de signalisation NF-κB pour induire la production de molécules inflammatoires.

La famille NLR est connue sous plusieurs noms différents, notamment la famille CATERPILLER (ou CLR) ou la famille NOD-LRR. Les membres les plus importants des NLR sont NOD1 et NOD2. Ils détectent les peptidoglycanes microbiens conservés dans le cytoplasme de la cellule et représentent donc un autre niveau de réponse immunitaire après les récepteurs liés à la membrane tels que les TLR et les CLR. Cette famille de protéines est considérablement étendue chez les plantes et constitue un élément essentiel du système immunitaire des plantes .

Trois hélicases RLR ont été décrites jusqu'à présent : RIG-I et MDA5 (reconnaissant respectivement l'ARN 5'triphosphate et l'ARNdb), qui activent la signalisation antivirale, et LGP2 , qui semble agir comme un inhibiteur dominant-négatif. Les RLR initient la libération de cytokines inflammatoires et d'interféron de type I (IFN I).

Les RLR sont des hélicases à ARN , qui participent à la reconnaissance intracellulaire de l'ARN double brin (ds) et simple brin viral qui recrutent des facteurs via des domaines CARD N-terminaux jumeaux pour activer des programmes de gènes antiviraux, qui peuvent être exploités dans le traitement des infections virales. Il a été suggéré que le principal programme antiviral induit par les RLR est basé sur l'activité ATPase . Les RLR interagissent souvent et créent une communication croisée avec les TLR dans la réponse immunitaire innée et dans la régulation de la réponse immunitaire adaptative.

Un certain nombre de PRR ne restent pas associés à la cellule qui les produit. Les récepteurs du complément , les collectines , les ficolines , les pentraxines telles que l'amyloïde sérique et la protéine C-réactive , les lipides transférases, les protéines de reconnaissance du peptidoglycane (PGRP) et le LRR, XA21D sont toutes des protéines sécrétées. Une collectine très importante est la lectine liant la mannane (MBL), un PRR majeur du système immunitaire inné qui se lie à une large gamme de bactéries, virus, champignons et protozoaires. La MBL reconnaît principalement certains groupes de sucres à la surface des micro-organismes, mais se lie également aux phospholipides , aux acides nucléiques et aux protéines non glycosylées . Une fois liés aux ligands, les oligomères de MBL et de ficoline recrutent MASP1 et MASP2 et initient la voie de lectine d'activation du complément qui est quelque peu similaire à la voie classique du complément .

Français Les plantes contiennent un nombre important de PRR qui partagent une similitude structurelle et fonctionnelle remarquable avec Drosophila Toll et les TLR des mammifères. Le premier PRR identifié chez les plantes ou les animaux était la protéine Xa21, conférant une résistance au pathogène bactérien Gram négatif Xanthomonas oryzae pv. oryzae . Depuis lors, deux autres PRR végétaux, Arabidopsis FLS2 (flagelline) et EFR (récepteur du facteur d'élongation Tu) ont été isolés. Plus de 600 gènes de récepteurs-kinases et 57 protéines de type récepteur ont été signalés dans le génome d'Arabidopsis depuis 2019. Les PRR végétaux existent soit sous forme de kinases réceptrices localisées en surface (RK), soit sous forme de protéines de type récepteur (RLP) qui contiennent de multiples ectodomaines de liaison aux ligands qui perçoivent les PAMP ou les DAMP. Les PAMP correspondants pour FLS2 et EFR ont été identifiés. Lors de la reconnaissance du ligand, les PRR végétaux transduisent une « immunité déclenchée par le PAMP » (PTI).

Les systèmes immunitaires des plantes codent également des protéines de résistance qui ressemblent aux récepteurs de type NOD (voir ci-dessus), qui présentent des domaines NBS et LRR et peuvent également porter d'autres domaines d'interaction conservés tels que le domaine cytoplasmique TIR trouvé dans les récepteurs Toll et les récepteurs d'interleukine. Les protéines de liaison aux nucléotides et de répétition riche en leucine (NBS-LRR) sont nécessaires à la détection des signatures moléculaires non indigènes des agents pathogènes. Les PRR des plantes sont associés au système immunitaire inné tandis que les protéines NBS-LRR sont initiées dans le système immunitaire adaptatif appelé immunité déclenchée par l'effecteur .

Les PRR s'associent généralement à des membres d'un groupe monophylétique de kinases appelé famille des kinases associées au récepteur de l'interleukine-1 (IRAK) ou en contiennent, qui comprend Drosophila Pelle, les IRAK humaines, le riz XA21 et Arabidopsis FLS2. Chez les mammifères, les PRR peuvent également s'associer à des membres de la famille des protéines kinases interagissant avec le récepteur (RIP), des parents éloignés de la famille IRAK. Certaines kinases de la famille IRAK et RIP appartiennent à une petite classe fonctionnelle de kinases appelées non-RD, dont beaucoup n'autophosphorylent pas la boucle d'activation. Une étude des kinomes de levure, de mouche, de ver, d'humain, d'Arabidopsis et de riz (3 723 kinases) a révélé que malgré le petit nombre de kinases non-RD dans ces génomes (9 à 29 %), 12 des 15 kinases connues ou supposées fonctionner dans la signalisation PRR appartiennent à la classe non-RD. Chez les plantes, tous les PRR caractérisés à ce jour appartiennent à la classe non-RD. Ces données indiquent que les kinases associées aux PRR peuvent être largement prédites par l'absence d'un seul résidu conservé et révèlent de nouvelles sous-familles potentielles de PRR végétaux.

Des groupes de recherche ont récemment mené des recherches approfondies sur l'implication et l'utilisation potentielle du système immunitaire du patient dans le traitement de diverses maladies, ce que l'on appelle l'immunothérapie , y compris les anticorps monoclonaux , les immunothérapies non spécifiques, la thérapie par virus oncolytique , la thérapie par lymphocytes T et les vaccins contre le cancer . Le NOD2 a été associé, par une perte et un gain de fonction, au développement de la maladie de Crohn et de la sarcoïdose à début précoce . Les mutations du NOD2 en coopération avec des facteurs environnementaux conduisent au développement d'une inflammation chronique dans l'intestin. Par conséquent, il a été suggéré de traiter la maladie en inhibant les petites molécules, qui sont capables de moduler la signalisation NOD2, en particulier RIP2. Deux thérapies ont été approuvées par la FDA jusqu'à présent pour inhiber la phosphorylation sur RIP2, qui est nécessaire au bon fonctionnement du NOD2, le gefitinib et l'erlotinib . De plus, des recherches ont été menées sur le GSK583, un inhibiteur RIP2 hautement spécifique, qui semble très prometteur pour inhiber la signalisation NOD1 et NOD2 et donc pour limiter l'inflammation causée par les voies de signalisation NOD1, NOD2. Une autre possibilité est de supprimer le capteur de NOD2, qui s'est avéré efficace dans des modèles murins dans le but de supprimer les symptômes de la maladie de Crohn. Les inhibiteurs de kinase de type II, qui sont hautement spécifiques, ont montré des résultats prometteurs dans le blocage du TNF provenant des voies dépendantes de NOD, ce qui montre un potentiel élevé dans le traitement des tumeurs associées à l'inflammation.

Une autre exploitation possible des PRR en médecine humaine est également liée aux tumeurs malignes des intestins. Des études ont montré que Helicobacter pylori est significativement corrélé au développement de tumeurs gastro-intestinales. Chez un individu sain, l'infection à Helicobacter pylori est ciblée par la combinaison de PRR, à savoir les TLR, les NLR, les RLR et le CLR DC-SIGN. En cas de dysfonctionnement, ces récepteurs ont également été liés à la carcinogenèse. Lorsque l' infection à Helicobacter pylori progresse dans l'intestin, elle évolue vers une inflammation chronique, une atrophie et finalement une dysplasie conduisant au développement d'un cancer. Étant donné que tous les types de PRR jouent un rôle dans l'identification et l'éradication de l'infection, leurs agonistes spécifiques déclenchent une forte réponse immunitaire aux cancers et autres maladies liées aux PRR. Il a été démontré que l'inhibition de TLR2 est significativement corrélée à l'amélioration de l'état du patient et à la suppression de l'adénocarcinome gastrique.

Les PRR sont également étroitement liés au bon fonctionnement des réseaux neuronaux et des tissus, notamment en raison de leur implication dans les processus d'inflammation, qui sont essentiels au bon fonctionnement mais peuvent causer des dommages irréparables s'ils ne sont pas contrôlés. Les TLR sont exprimés sur la plupart des cellules du système nerveux central (SNC) et jouent un rôle crucial dans l'inflammation stérile. Après une blessure, ils entraînent une altération de la croissance axonale et ralentissent voire arrêtent complètement la récupération. Une autre structure importante impliquée et potentiellement exploitable dans la thérapie après une blessure est l' inflammasome . Grâce à son induction de cytokines pro-inflammatoires, IL-1β et IL-18, il a été proposé que l'inhibition de l'inflammasome puisse également servir de méthode thérapeutique efficace. L'implication de l'inflammasome a également été étudiée dans plusieurs autres maladies, notamment l'encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE), les maladies d'Alzheimer et de Parkinson et dans l'athérosclérose liée au diabète de type II chez les patients. Les thérapies suggérées incluent la dégradation du NLRP3 ou l’inhibition des cytokines pro-inflammatoires.