Worldlex Wiki Le transducteur de signal et activateur de la transcription 2 est une protéine qui, chez l'homme, est codée par le gène STAT2 . Il fait partie de la famille des protéines STAT . Cette protéine est essentielle à la réponse biologique des interférons de type I (IFN). Il fonctionne comme un facteur de transcription en aval des interférons de type I. L'identité de séquence STAT2 entre la souris et l'homme n'est que de 68 %.
Fonction
La protéine codée par ce gène est un membre de la famille des protéines STAT . En réponse aux cytokines et aux facteurs de croissance, les membres de la famille STAT sont phosphorylés par les kinases associées aux récepteurs, puis forment des homo- ou hétérodimères qui se déplacent vers le noyau cellulaire où ils agissent comme activateurs de transcription. En réponse à l'IFN , cette protéine forme un complexe avec STAT1 et la protéine de la famille des facteurs régulateurs de l'IFN p48 ( IRF9 ) et forme l'ISGF-3 (IFN-stimulated gene factor-3), dans lequel cette protéine agit comme transactivateur, mais n'a pas la capacité de se lier directement à l'ADN. La protéine assure l'activité antivirale innée. Les mutations de ce gène entraînent une immunodéficience 44. L'ISGF-3 procède à l'activation des gènes via l'élément de réponse stimulé par l'IFN (ISRE). Les gènes pilotés par l'ISRE comprennent Ly-6C, l'ARN kinase double brin (PKR), l'oligoadénylate synthase 2' à 5' (OAS), MX et potentiellement la classe I du CMH. Il a été démontré que l'adaptateur de transcription P300/CBP (EP300/CREBBP) interagit spécifiquement avec cette protéine, qui serait impliquée dans le processus de blocage de la réponse IFN-alpha par l'adénovirus.
Les souris STAT2 knockout ne répondent pas à l'IFN de type I et sont extrêmement vulnérables à l'infection virale. Elles présentent une perte de la boucle autocrine de l'IFN de type I et plusieurs défauts dans les réponses des macrophages et des cellules T. Les cellules Stat2-/- présentent des différences dans la réponse biologique à l'IFN-α.
Interactions
Il a été démontré que STAT2 interagit avec :
Déficit en STAT2
Souris knockout
Chez les souris STAT2 à double knockout , on observe une prolifération accrue des macrophages coexprimant M1, M2 et M1/M2 lors d'une surinfection bactérienne grippale. La clairance bactérienne a également été altérée par la neutralisation de l'IFN-γ (M1) et de l'arginase-1 (M2), ce qui suggère que les macrophages pulmonaires exprimant un phénotype mixte M1/M2 favorisent le contrôle bactérien lors d'une surinfection bactérienne grippale. Par conséquent, la signalisation STAT2 est associée à la suppression de l'activation des macrophages et du contrôle bactérien lors d'une surinfection bactérienne grippale. Ces souris ne présentent aucun défaut de développement. Les souris STAT2 knockout et double knockout dans le modèle du virus de la stromatite vésiculaire de l'Indiana (VSV) produisent au moins 10 fois plus d'unités de formation de plaques virales que le type sauvage (WT). Le prétraitement à l'IFN-α a fourni une protection dans les cellules WT et STAT2 +/- mais pas dans les cellules STAT2 à double knockout. Le prétraitement par l'IFN-γ n'a pas apporté de réponse antivirale lors de l'infection par le VSV. Cette découverte pourrait s'expliquer par le niveau réduit de STAT1 dans les cellules des souris knockout STAT2. De plus, les souris knockout double STAT2 sont plus sensibles au cytomégalovirus de la souris (MCMV), au virus du syndrome de thrombocytopénie fébrile sévère, au virus de la grippe, au virus de la dengue (DNV) et au virus Zika que les souris témoins, ce qui suggère que STAT2 joue un rôle essentiel dans la suppression de la réplication du virus chez la souris.
Déficit en STAT2 autosomique récessif (AR) humain
Le déficit en AR STAT2 a été observé pour la première fois chez deux frères et sœurs. Après une vaccination de routine contre la rougeole, les oreillons et la rubéole, l'un des frères et sœurs a développé une rougeole disséminée due à la souche vaccinale (ROR) mais s'est rétabli et le deuxième est décédé en bas âge d'une infection virale due à un trouble d'immunodéficience primaire. Plus tard, les résultats ont montré que les frères et sœurs étaient homozygotes pour l'absence d'expression du gène STAT2. Les patients présentant un déficit en AR STAT2 présentent des mutations qui entraînent des substitutions sur des sites d'épissage importants, ce qui conduit à un épissage défectueux et à des codons stop prématurés conduisant à une perte d'expression d'un gène stimulé par l'interféron. Le phénotype clinique typique est une infection disséminée après vaccination avec le vaccin vivant atténué ROR . Certains patients ont également présenté un début de maladie grave dans la petite enfance comme une infection par le VRS , le norovirus , le coxsackievirus , l'adénovirus ou l'entérovirus . L'un des patients a présenté une maladie du SNC après l'infection primaire par l'EBV. La suppression de l'EBV a été retardée dans le sang périphérique et le liquide céphalorachidien car la signalisation de l'interféron de type I joue un rôle important dans la réponse immunitaire initiale contre l'EBV. Au cours des 3 années suivantes, le test PCR a montré une présence persistante d'EBV dans le sang ainsi que dans le liquide céphalorachidien malgré les IgG anti-EBV. Les infections à CMV et VZV étaient également graves chez quelques patients. L'infection virale a été traitée par une dose élevée d'immunoglobuline intraveineuse (IVIG) après quoi les patients se sont rétablis et sont devenus apyrétiques dans les 24 heures. L'IVIG a un effet anti-inflammatoire et suggère que l'immunisation passive pourrait aider à contrôler les infections virales en cours. Par conséquent, la thérapie mensuelle par IgG pourrait être bénéfique pour les patients présentant un déficit en STAT2 pendant l'enfance, jusqu'à ce que leur système immunitaire adaptatif soit suffisamment développé. À partir de l'âge de 5 ans, la fréquence et la gravité des infections virales ont diminué et à l'âge de 10 ans, les patients n'avaient pour la plupart plus aucun médicament. En général, les patients présentant un déficit en STAT2 sont relativement en bonne santé, sans défauts spécifiques de leur immunité adaptative ni anomalies du développement. Ces résultats montrent que la signalisation de l'IFN de type I par l'ISGF3 n'est pas essentielle à la défense de l'hôte contre la majorité des agents pathogènes viraux courants de l'enfance. Malgré une réponse innée à l'IFN profondément défectueuse et une sensibilité évidente à certaines infections virales, les individus déficients en STAT2 peuvent vivre une vie relativement saine.
Une mutation faux-sens homozygote de STAT2 (R148W/Q) a également été signalée, entraînant un gain de fonction de STAT2 sous-jacent à une auto-inflammation précoce fatale chez trois patients. Cette mutation entraîne une réponse persistante à l'IFN de type I en raison d'une liaison défectueuse du STAT2 muté à la peptidase 1 spécifique de l'ubiquitine (USP18), qui est essentielle dans la boucle d'auto-rétroaction négative où l'USP18 entrave stériquement la liaison de JAK1 à l'IFNAR1. Par conséquent, un déficit complet en AR STAT2 provoque généralement une infection disséminée par le LAV et des infections virales naturelles récurrentes. La pénétration n'est pas complète pour plusieurs infections virales et pour la maladie compliquée du vaccin vivant contre la rougeole. Ces observations suggèrent que le phénotype du déficit en AR STAT2 pourrait aller d'asymptomatique (l'adulte en bonne santé) à mortel (mort infantile due à une maladie virale écrasante). Le phénotype est moins grave que celui du déficit complet en AR STAT1 chez l'homme, mais plus grave que celui du déficit en IFNAR1 ou IFNAR2. Le phénotype humain est moins grave que celui de la souris.