Sphingomyéline

La sphingomyéline ( SPH , ˌsfɪŋɡoˈmaɪəlɪn ) est un type de sphingolipide présent dans les membranes cellulaires animales , en particulier dans la gaine de myéline membraneuse qui entoure certains axones des cellules nerveuses . Elle est généralement constituée de phosphocholine et de céramide , ou d'un groupe de tête phosphoéthanolamine ; par conséquent, les sphingomyélines peuvent également être classées comme des sphingophospholipides. Chez l'homme, la SPH représente environ 85 % de tous les sphingolipides et constitue généralement 10 à 20 % en moles des lipides de la membrane plasmique .

La sphingomyéline a été isolée pour la première fois par le chimiste allemand Johann LW Thudicum dans les années 1880. La structure de la sphingomyéline a été décrite pour la première fois en 1927 sous le nom de N-acyl-sphingosine-1-phosphorylcholine. La teneur en sphingomyéline chez les mammifères varie de 2 à 15 % dans la plupart des tissus, avec des concentrations plus élevées dans les tissus nerveux, les globules rouges et les cristallins oculaires. La sphingomyéline joue un rôle structurel et fonctionnel important dans la cellule. C'est un composant de la membrane plasmique et participe à de nombreuses voies de signalisation. Le métabolisme de la sphingomyéline crée de nombreux produits qui jouent un rôle important dans la cellule.

La sphingomyéline est constituée d'un groupe de tête phosphocholine , d'une sphingosine et d'un acide gras . C'est l'un des rares phospholipides membranaires qui ne sont pas synthétisés à partir du glycérol. La sphingosine et l'acide gras peuvent être collectivement classés comme un céramide. Cette composition permet à la sphingomyéline de jouer un rôle important dans les voies de signalisation : la dégradation et la synthèse de la sphingomyéline produisent d'importants seconds messagers pour la transduction du signal.

La sphingomyéline obtenue à partir de sources naturelles, telles que les œufs ou le cerveau de bovin, contient des acides gras de différentes longueurs de chaîne. La sphingomyéline à longueur de chaîne fixe, telle que la palmitoylsphingomyéline avec une chaîne 16 acyle saturée, est disponible dans le commerce.

Idéalement, les molécules de sphingomyéline ont la forme d'un cylindre, mais de nombreuses molécules de sphingomyéline présentent une discordance de chaîne importante (les longueurs des deux chaînes hydrophobes sont significativement différentes). Les chaînes hydrophobes de sphingomyéline ont tendance à être beaucoup plus saturées que celles des autres phospholipides. La température de la phase de transition principale des sphingomyélines est également plus élevée que la température de transition de phase des phospholipides similaires, soit près de 37 °C. Cela peut introduire une hétérogénéité latérale dans la membrane, générant des domaines dans la bicouche membranaire.

La sphingomyéline subit des interactions importantes avec le cholestérol. Le cholestérol a la capacité d'éliminer la transition de phase liquide à solide dans les phospholipides. Étant donné que la température de transition de la sphingomyéline se situe dans les plages de température physiologiques, le cholestérol peut jouer un rôle important dans la phase de la sphingomyéline. La sphingomyéline est également plus sujette aux liaisons hydrogène intermoléculaires que les autres phospholipides.

La sphingomyéline est synthétisée au niveau du réticulum endoplasmique (RE), où elle peut être trouvée en faible quantité, et au niveau du trans Golgi. Elle est enrichie au niveau de la membrane plasmique avec une concentration plus élevée sur le feuillet externe que sur le feuillet interne. Le complexe de Golgi représente un intermédiaire entre le RE et la membrane plasmique, avec des concentrations légèrement plus élevées vers le côté trans.

La synthèse de la sphingomyéline implique le transfert enzymatique d'une phosphocholine de la phosphatidylcholine à un céramide. La première étape de la synthèse de la sphingomyéline implique la condensation de la L-sérine et du palmitoyl-CoA . Cette réaction est catalysée par la sérine palmitoyltransférase . Le produit de cette réaction est réduit, donnant de la dihydrosphingosine. La dihydrosphingosine subit une N-acylation suivie d'une désaturation pour donner un céramide. Chacune de ces réactions se produit à la surface cytosolique du réticulum endoplasmique . Le céramide est transporté vers l' appareil de Golgi où il peut être converti en sphingomyéline. La sphingomyéline synthase est responsable de la production de sphingomyéline à partir de la céramide. Le diacylglycérol est produit comme sous-produit lorsque la phosphocholine est transférée.

La dégradation de la sphingomyéline est responsable de l'initiation de nombreuses voies de signalisation universelles. Elle est hydrolysée par les sphingomyélinases (phospholipases de type C spécifiques de la sphingomyéline). Le groupe de tête de la phosphocholine est libéré dans le milieu aqueux tandis que le céramide diffuse à travers la membrane.

La gaine de myéline membraneuse qui entoure et isole électriquement de nombreux axones des cellules nerveuses est particulièrement riche en sphingomyéline, ce qui suggère son rôle d'isolant des fibres nerveuses. La membrane plasmique d'autres cellules est également abondante en sphingomyéline, bien qu'elle se trouve principalement dans le feuillet exoplasmique de la membrane cellulaire. Il existe cependant des preuves qu'il pourrait également y avoir un pool de sphingomyéline dans le feuillet interne de la membrane. De plus, la sphingomyélinase-2 neutre - une enzyme qui décompose la sphingomyéline en céramide - se localise exclusivement dans le feuillet interne, ce qui suggère en outre que la sphingomyéline pourrait y être présente.

La fonction de la sphingomyéline est restée obscure jusqu'à ce qu'on découvre qu'elle joue un rôle dans la transduction du signal . On a découvert que la sphingomyéline joue un rôle important dans les voies de signalisation cellulaire. La synthèse de la sphingomyéline au niveau de la membrane plasmique par la sphingomyéline synthase 2 produit du diacylglycérol, qui est un second messager liposoluble capable de transmettre une cascade de signaux. De plus, la dégradation de la sphingomyéline peut produire du céramide qui est impliqué dans la voie de signalisation apoptotique.

Il a été démontré que la sphingomyéline joue un rôle dans l'apoptose cellulaire en s'hydrolysant en céramide . Des études menées à la fin des années 1990 ont montré que la céramide était produite dans diverses conditions conduisant à l'apoptose. On a alors émis l'hypothèse que l'hydrolyse de la sphingomyéline et la signalisation de la céramide étaient essentielles dans la décision de la mort d'une cellule. Au début des années 2000, de nouvelles études ont émergé qui ont défini un nouveau rôle pour l'hydrolyse de la sphingomyéline dans l'apoptose, déterminant non seulement quand une cellule meurt mais comment. Après plus d'expérimentation, il a été démontré que si l'hydrolyse de la sphingomyéline se produit à un point suffisamment précoce de la voie, la production de céramide peut influencer soit le taux et la forme de la mort cellulaire, soit travailler à la libération de blocages sur les événements en aval.

La sphingomyéline, comme d'autres sphingolipides, est associée à des microdomaines lipidiques dans la membrane plasmique appelés radeaux lipidiques . Les radeaux lipidiques sont caractérisés par des molécules lipidiques dans la phase lipidique ordonnée, offrant plus de structure et de rigidité par rapport au reste de la membrane plasmique. Dans les radeaux, les chaînes acyles ont un faible mouvement de chaîne mais les molécules ont une mobilité latérale élevée. Cet ordre est en partie dû à la température de transition plus élevée des sphingolipides ainsi qu'aux interactions de ces lipides avec le cholestérol. Le cholestérol est une molécule relativement petite et non polaire qui peut remplir l'espace entre les sphingolipides résultant des grandes chaînes acyles. On pense que les radeaux lipidiques sont impliqués dans de nombreux processus cellulaires, tels que le tri et le trafic membranaires, la transduction du signal et la polarisation cellulaire. Un excès de sphingomyéline dans les radeaux lipidiques peut entraîner une résistance à l'insuline .

En raison des types spécifiques de lipides présents dans ces microdomaines, les radeaux lipidiques peuvent accumuler certains types de protéines qui leur sont associées, augmentant ainsi les fonctions spéciales qu'ils possèdent. On a émis l'hypothèse que les radeaux lipidiques seraient impliqués dans la cascade d'apoptose cellulaire.

La sphingomyéline peut s'accumuler dans une maladie héréditaire rare appelée maladie de Niemann-Pick , types A et B. Il s'agit d'une maladie génétiquement héréditaire causée par un déficit de l' enzyme lysosomale sphingomyélinase acide , qui provoque l'accumulation de sphingomyéline dans la rate , le foie , les poumons , la moelle osseuse et le cerveau , provoquant des lésions neurologiques irréversibles. Des deux types impliquant la sphingomyélinase , le type A survient chez les nourrissons. Il est caractérisé par une jaunisse , une hypertrophie du foie et des lésions cérébrales profondes. Les enfants atteints de ce type vivent rarement au-delà de 18 mois. Le type B implique une hypertrophie du foie et de la rate, qui survient généralement avant l'adolescence. Le cerveau n'est pas affecté. La plupart des patients présentent des taux normaux de l'enzyme < 1 % par rapport aux taux normaux. Une protéine hémolytique, la lysénine, pourrait être une sonde précieuse pour la détection de la sphingomyéline dans les cellules des patients atteints de la maladie de Niemann-Pick A.

En raison de la sclérose en plaques (SEP), une maladie auto-immune, la gaine de myéline des cellules neuronales du cerveau et de la moelle épinière est dégradée, ce qui entraîne une perte de la capacité de transduction du signal. Les patients atteints de SEP présentent une régulation positive de certaines cytokines dans le liquide céphalorachidien, en particulier le facteur de nécrose tumorale alpha . Cela active la sphingomyélinase, une enzyme qui catalyse l'hydrolyse de la sphingomyéline en céramide ; l'activité de la sphingomyélinase a été observée en conjonction avec l'apoptose cellulaire.

Un excès de sphingomyéline dans la membrane des globules rouges (comme dans l'abétalipoprotéinémie ) provoque une accumulation excessive de lipides dans le feuillet externe de la membrane plasmique des globules rouges . Cela donne naissance à des globules rouges de forme anormale appelés acanthocytes .

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  Modèle de sphingomyéline en boule et bâton
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  Formule squelettique de la sphingomyéline
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  céramide
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  Sphingosine