Synaptogenèse

La synaptogenèse est la formation de synapses entre les neurones du système nerveux . Bien qu'elle se produise tout au long de la vie d'une personne en bonne santé , une explosion de la formation de synapses se produit au cours du développement cérébral précoce , connu sous le nom de synaptogenèse exubérante . la période critique d'un individu , au cours de laquelle il y a un certain degré d' élagage synaptique en raison de la concurrence pour les facteurs de croissance neuronale par les neurones et les synapses. Les processus qui ne sont pas utilisés ou inhibés pendant leur période critique ne parviendront pas à se développer normalement plus tard dans la vie.

La jonction neuromusculaire (NMJ) est la synapse la mieux caractérisée en ce qu'elle offre une structure simple et accessible qui permet une manipulation et une observation faciles. La synapse elle-même est composée de trois cellules : le motoneurone , la myofibre et la cellule de Schwann . Dans une synapse fonctionnant normalement, un signal provoque la dépolarisation du motoneurone en libérant le neurotransmetteur acétylcholine (ACh). L'acétylcholine traverse la fente synaptique où elle atteint les récepteurs de l'acétylcholine (AChR) sur la membrane plasmique de la myofibre, le sarcolemme . Lorsque les AChR ouvrent les canaux ioniques , la membrane se dépolarise, provoquant une contraction musculaire. La synapse entière est recouverte d'une gaine de myéline fournie par la cellule de Schwann pour isoler et encapsuler la jonction. astrocytes constituent une autre partie importante du système neuromusculaire et du système nerveux central . Alors qu'à l'origine on pensait qu'ils ne servaient qu'à soutenir les neurones, ils jouent un rôle important dans la plasticité fonctionnelle des synapses.

Au cours du développement, chacun des trois types de cellules de la couche germinale naît de différentes régions de l'embryon en croissance. Les myoblastes individuels naissent dans le mésoderme et fusionnent pour former un myotube multinucléé. Pendant ou peu après la formation du myotube, les motoneurones du tube neural forment des contacts préliminaires avec le myotube. Les cellules de Schwann naissent de la crête neurale et sont conduites par les axones vers leur destination. Une fois arrivées à destination, elles forment une enveloppe lâche et non myélinisée sur les axones innervants. Le mouvement des axones (et par la suite des cellules de Schwann) est guidé par le cône de croissance, une projection filamenteuse de l'axone qui recherche activement les neurotrophines libérées par le myotube.

Le schéma spécifique du développement des synapses à la jonction neuromusculaire montre que la majorité des muscles sont innervés à leur point médian. Bien qu'il puisse sembler que les axones ciblent spécifiquement le point médian du myotube, plusieurs facteurs révèlent que cette affirmation n'est pas valable. Il semble qu'après le contact axonal initial, le myotube nouvellement formé continue à croître symétriquement à partir de ce point d'innervation. Associé au fait que la densité des AChR est le résultat du contact axonal plutôt que la cause, les schémas structurels des fibres musculaires peuvent être attribués à la fois à la croissance myotatique et à l'innervation axonale.

Le contact préliminaire formé entre le motoneurone et le myotube génère une transmission synaptique presque immédiate, mais le signal produit est très faible. Il existe des preuves que les cellules de Schwann peuvent faciliter ces signaux préliminaires en augmentant la quantité de neurotransmetteurs libérés spontanément par des signaux de petites molécules. Après environ une semaine, une synapse entièrement fonctionnelle se forme suite à plusieurs types de différenciation à la fois dans la cellule musculaire post-synaptique et dans le motoneurone pré-synaptique. Cet axone pionnier est d'une importance cruciale car les nouveaux axones qui suivent ont une forte propension à former des contacts avec des synapses bien établies.

La différence la plus notable dans le myotube après contact avec le motoneurone est la concentration accrue d'AChR dans la membrane plasmique du myotube dans la synapse. Cette quantité accrue d'AChR permet une transmission plus efficace des signaux synaptiques, ce qui conduit à son tour à une synapse plus développée. La densité d'AChR est > 10 000/μm2 ^et d'environ 10/μm2 ^autour du bord. Cette concentration élevée d'AChR dans la synapse est obtenue par le regroupement d'AChR, la régulation positive de la transcription du gène AChR dans les noyaux post-synaptiques et la régulation négative du gène AChR dans les noyaux non-synaptiques. Les signaux qui initient la différenciation post-synaptique peuvent être des neurotransmetteurs libérés directement de l'axone vers le myotube, ou ils peuvent provenir de changements activés dans la matrice extracellulaire de la fente synaptique.

L'AChR subit une multimérisation au sein de la membrane postsynaptique en grande partie grâce à la molécule de signalisation Agrin . L'axone du motoneurone libère de l'agrine, un protéoglycane qui initie une cascade qui conduit finalement à l'association de l'AChR. L'agrine se lie à un récepteur de kinase musculaire spécifique ( MuSK ) dans la membrane postsynaptique, ce qui conduit à son tour à l'activation en aval de la protéine cytoplasmique Rapsyn . Rapsyn contient des domaines qui permettent l'association et la multimérisation de l'AChR, et il est directement responsable du regroupement de l'AChR dans la membrane postsynaptique : les souris mutantes déficientes en rapsyn ne parviennent pas à former des clusters d'AChR.

L'augmentation de la concentration d'AChR n'est pas simplement due à un réarrangement des composants synaptiques préexistants. L'axone fournit également des signaux qui régulent l'expression des gènes dans les noyaux musculaires directement sous la synapse. Cette signalisation permet une régulation positive localisée de la transcription des gènes AChR et une augmentation conséquente de la concentration locale d'AChR. Les deux molécules de signalisation libérées par l'axone sont le peptide lié au gène de la calcitonine (CGRP) et la neuréguline , qui déclenchent une série de kinases qui conduisent finalement à l'activation transcriptionnelle des gènes AChR.

La répression du gène AChR dans les noyaux non synaptiques est un processus dépendant de l'activité impliquant le signal électrique généré par la synapse nouvellement formée. La concentration réduite d'AChR dans la membrane extrasynaptique en plus de la concentration accrue dans la membrane post-synaptique contribue à assurer la fidélité des signaux envoyés par l'axone en localisant l'AChR dans la synapse. Comme la synapse commence à recevoir des entrées presque immédiatement après que le motoneurone entre en contact avec le myotube, l'axone génère rapidement un potentiel d'action et libère l'ACh. La dépolarisation provoquée par l'AChR induit une contraction musculaire et initie simultanément la répression de la transcription du gène AChR sur toute la membrane musculaire. Notez que cela affecte la transcription du gène à distance : les récepteurs intégrés dans la membrane post-synaptique ne sont pas sensibles à la répression.

Bien que les mécanismes régulant la différenciation présynaptique soient inconnus, les changements observés au niveau du terminal axonal en développement sont bien caractérisés. L'axone présynaptique présente une augmentation du volume et de la surface synaptiques, une augmentation des vésicules synaptiques, un regroupement de vésicules dans la zone active et une polarisation de la membrane présynaptique. On pense que ces changements sont médiés par la libération de neurotrophine et de molécules d'adhésion cellulaire par les cellules musculaires, soulignant ainsi l'importance de la communication entre le motoneurone et le myotube pendant la synaptogenèse. Comme la différenciation postsynaptique, on pense que la différenciation présynaptique est due à une combinaison de changements dans l'expression des gènes et à une redistribution des composants synaptiques préexistants. On peut en témoigner dans la régulation positive des gènes exprimant les protéines des vésicules peu après la formation de la synapse ainsi que dans leur localisation au niveau du terminal synaptique.

Les synapses immatures sont innervées de manière multiple à la naissance, en raison de la forte propension des nouveaux axones à innerver une synapse préexistante. Au fur et à mesure que la synapse mûrit, les synapses se séparent et, finalement, toutes les entrées axonales, à l'exception d'une, se rétractent dans un processus appelé élimination synaptique. De plus, la plaque terminale post-synaptique devient plus profonde et crée des plis par invagination pour augmenter la surface disponible pour la réception des neurotransmetteurs. À la naissance, les cellules de Schwann forment des couvertures lâches et non myélinisées sur des groupes de synapses, mais à mesure que la synapse mûrit, les cellules de Schwann se consacrent à une seule synapse et forment une couverture myélinisée sur toute la jonction neuromusculaire.

Le processus d'élagage synaptique connu sous le nom d'élimination synaptique est un processus vraisemblablement dépendant de l'activité qui implique une compétition entre les axones. Hypothétiquement, une synapse suffisamment forte pour produire un potentiel d'action déclenchera les noyaux myocellulaires directement en face de l'axone pour libérer des synaptotrophines qui renforceront et maintiendront les synapses bien établies. Ce renforcement synaptique n'est pas conféré aux synapses plus faibles, ce qui les prive de nourriture. Il a également été suggéré qu'en plus des synaptotrophines libérées dans la synapse présentant une forte activité, la dépolarisation de la membrane post-synaptique provoque la libération de synaptotoxines qui repoussent les axones plus faibles.

Un aspect remarquable de la synaptogenèse est le fait que les motoneurones sont capables de distinguer les fibres musculaires à contraction rapide et à contraction lente ; les fibres musculaires à contraction rapide sont innervées par des motoneurones « rapides » et les fibres musculaires à contraction lente sont innervées par des motoneurones « lents ». Il existe deux voies hypothétiques par lesquelles les axones des motoneurones parviennent à cette spécificité, l'une dans laquelle les axones reconnaissent activement les muscles qu'ils innervent et prennent des décisions sélectives en fonction des entrées, et l'autre qui nécessite une innervation plus indéterminée des fibres musculaires. Dans les voies sélectives, les axones reconnaissent le type de fibre, soit par des facteurs, soit par des signaux émis spécifiquement par les fibres musculaires à contraction rapide ou lente. De plus, la sélectivité peut être attribuée à la position latérale dans laquelle les axones sont disposés de manière prédéterminée afin de les relier à la fibre musculaire qu'ils finiront par innerver. Les voies non sélectives hypothétiques indiquent que les axones sont guidés vers leurs destinations par la matrice à travers laquelle ils voyagent. En fait, un chemin est tracé pour l'axone et l'axone lui-même n'est pas impliqué dans le processus de prise de décision. Enfin, les axones peuvent innerver de manière non spécifique les fibres musculaires et amener les muscles à acquérir les caractéristiques de l'axone qui les innerve. Dans ce chemin, un motoneurone « rapide » peut convertir n'importe quelle fibre musculaire en une fibre musculaire à contraction rapide. Il existe des preuves de chemins sélectifs et non sélectifs dans la spécificité de la formation des synapses, ce qui conduit à la conclusion que le processus est une combinaison de plusieurs facteurs.

Bien que l'étude de la synaptogenèse au sein du système nerveux central (SNC) soit beaucoup plus récente que celle de la jonction neuromusculaire (NMJ), il est prometteur de relier les informations apprises au niveau de la jonction neuromusculaire aux synapses au sein du SNC. De nombreuses structures et fonctions de base similaires existent entre les deux types de connexions neuronales. Au niveau le plus élémentaire, la synapse du SNC et la jonction neuromusculaire ont toutes deux une terminaison nerveuse séparée de la membrane postsynaptique par une fente contenant du matériel extracellulaire spécialisé. Les deux structures présentent des vésicules localisées aux sites actifs, des récepteurs groupés au niveau de la membrane postsynaptique et des cellules gliales qui encapsulent toute la fente synaptique. En termes de synaptogenèse, les deux synapses présentent une différenciation des membranes pré- et postsynaptiques après le contact initial entre les deux cellules. Cela comprend le regroupement des récepteurs, la régulation positive localisée de la synthèse des protéines au niveau des sites actifs et l'élagage neuronal par l'élimination des synapses.

Malgré ces similitudes de structure, il existe une différence fondamentale entre les deux connexions. La synapse du SNC est strictement neuronale et n'implique pas de fibres musculaires : pour cette raison, le SNC utilise des molécules et des récepteurs de neurotransmetteurs différents. Plus important encore, les neurones du SNC reçoivent souvent de multiples entrées qui doivent être traitées et intégrées pour un transfert d'informations réussi. Les fibres musculaires sont innervées par une seule entrée et fonctionnent en mode tout ou rien. Associée à la plasticité caractéristique des connexions neuronales du SNC, il est facile de voir à quel point les circuits du SNC peuvent devenir de plus en plus complexes.

La principale méthode de signalisation synaptique dans la jonction neuromusculaire est l'utilisation du neurotransmetteur acétylcholine et de son récepteur. L'homologue du SNC est le glutamate et ses récepteurs, et l'un d'entre eux est le récepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDA). Il a été démontré que l'activation des récepteurs NMDA initie la synaptogenèse par l'activation de produits en aval. Le niveau accru d'activité des récepteurs NMDA pendant le développement permet un afflux accru de calcium, qui agit comme un signal secondaire. Finalement, les gènes précoces immédiats (IEG) sont activés par des facteurs de transcription et les protéines nécessaires à la différenciation neuronale sont traduites. La fonction du récepteur NMDA est associée au récepteur d'œstrogène dans les neurones hippocampiques. Des expériences menées avec l'estradiol montrent que l'exposition à l'œstrogène augmente considérablement la densité synaptique et la concentration en protéines.

La signalisation synaptique au cours de la synaptogenèse ne dépend pas seulement de l'activité, mais aussi de l'environnement dans lequel se trouvent les neurones. Par exemple, le facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) est produit par le cerveau et régule plusieurs fonctions au sein de la synapse en développement, notamment l'amélioration de la libération de transmetteurs, l'augmentation de la concentration de vésicules et la biosynthèse du cholestérol. Le cholestérol est essentiel à la synaptogenèse car les radeaux lipidiques qu'il forme fournissent un échafaudage sur lequel de nombreuses interactions de signalisation peuvent se produire. Les mutants BDNF-null présentent des défauts importants dans la croissance neuronale et la formation des synapses. Outre les neurotrophines, les molécules d'adhésion cellulaire sont également essentielles à la synaptogenèse. Souvent, la liaison des molécules d'adhésion cellulaire présynaptiques avec leurs partenaires postsynaptiques déclenche des spécialisations qui facilitent la synaptogenèse. En effet, un défaut dans les gènes codant la neuroligine , une molécule d'adhésion cellulaire présente dans la membrane postsynaptique, a été associé à des cas d' autisme et de retard mental. Enfin, bon nombre de ces processus de signalisation peuvent être régulés par les métalloprotéinases matricielles (MMP), car les cibles de nombreuses MMP sont ces molécules d'adhésion cellulaire spécifiques.

La structure spéciale trouvée dans le SNC qui permet de multiples entrées est l' épine dendritique , le site hautement dynamique des synapses excitatrices. Ce dynamisme morphologique est dû à la régulation spécifique du cytosquelette d'actine, qui permet à son tour de réguler la formation des synapses. Les épines dendritiques présentent trois morphologies principales : les filopodes, les épines fines et les épines en champignon. Les filopodes jouent un rôle dans la synaptogenèse en initiant le contact avec les axones d'autres neurones. Les filopodes des nouveaux neurones ont tendance à s'associer à des axones à synapses multiples, tandis que les filopodes des neurones matures ont tendance à se situer dans des sites dépourvus d'autres partenaires. Le dynamisme des épines permet la conversion des filopodes en épines en champignon qui sont les principaux sites des récepteurs du glutamate et de la transmission synaptique.

Les rats élevés dans un environnement enrichi ont 25 % de synapses en plus que les témoins. Cet effet se produit qu'un environnement plus stimulant soit vécu immédiatement après la naissance, après le sevrage, ou pendant la maturité. La stimulation affecte non seulement la synaptogenèse des neurones pyramidaux mais aussi des neurones stellaires .

La famille des protéines Wnt comprend plusieurs morphogènes embryonnaires qui contribuent à la formation précoce des motifs dans l'embryon en développement. Des données récentes ont montré que la famille de protéines Wnt joue un rôle dans le développement ultérieur de la formation et de la plasticité des synapses . La contribution de Wnt à la synaptogenèse a été vérifiée à la fois dans le système nerveux central et dans la jonction neuromusculaire .

Les membres de la famille Wnt contribuent à la formation des synapses dans le cervelet en induisant la formation de terminaux présynaptiques et postsynaptiques . Cette région du cerveau contient trois principaux types de cellules neuronales : les cellules de Purkinje , les cellules granuleuses et les cellules à fibres moussues . L'expression de Wnt-3 contribue à la croissance des neurites des cellules de Purkinje et à la formation des synapses. Les cellules granuleuses expriment Wnt-7a pour favoriser la propagation et la ramification des axones dans leur partenaire synaptique, les cellules à fibres moussues. La sécrétion rétrograde de Wnt-7a aux cellules à fibres moussues provoque l'élargissement du cône de croissance par la propagation des microtubules . De plus, la signalisation rétrograde de Wnt-7a recrute des vésicules synaptiques et des protéines présynaptiques dans la zone active synaptique . Wnt-5a remplit une fonction similaire sur les cellules granuleuses postsynaptiques ; ce Wnt stimule l'assemblage des récepteurs et le regroupement de la protéine d'échafaudage PSD-95 .

Dans l' hippocampe, les Wnts, en conjonction avec l'activité électrique cellulaire, favorisent la formation de synapses. Wnt7b est exprimé dans les dendrites en cours de maturation, et l'expression du récepteur Wnt Frizzled (Fz), augmente fortement avec la formation de synapses dans l'hippocampe. glutamate NMDA augmente l'expression de Wnt2. La potentialisation à long terme (LTP) due à l'activation de NMDA et à l'expression Wnt ultérieure conduit à la localisation de Fz-5 dans la zone active postsynaptique. De plus, la signalisation Wnt7a et Wnt2 après LTP médiée par le récepteur NMDA conduit à une arborisation dendritique accrue et régule la plasticité synaptique induite par l'activité. Le blocage de l'expression de Wnt dans l'hippocampe atténue ces effets dépendants de l'activité en réduisant l'arborisation dendritique et par la suite, la complexité synaptique.

Des mécanismes d'action similaires des Wnts dans le système nerveux central sont également observés dans la jonction neuromusculaire (NMJ). Chez la drosophile , les mutations du récepteur Wnt5 Derailed (drl) réduisent le nombre et la densité des zones synaptiques actives. Le principal neurotransmetteur de ce système est le glutamate. Wnt est nécessaire pour localiser les récepteurs glutamatergiques sur les cellules musculaires postsynaptiques. En conséquence, les mutations Wnt diminuent les courants évoqués sur le muscle postsynaptique.

Dans la jonction neuromusculaire des vertébrés, l'expression de Wnt-11r par les motoneurones contribue au regroupement des récepteurs de l'acétylcholine (AChR) dans la densité postsynaptique des cellules musculaires. Wnt-3 est exprimé par les fibres musculaires et est sécrété de manière rétrograde sur les motoneurones. Dans les motoneurones, Wnt-3 travaille avec l'agrine pour favoriser l'élargissement du cône de croissance, la ramification des axones et le regroupement des vésicules synaptiques.