Élément ultraconservé

Un élément ultraconservé (UCE) est une région du génome qui est partagée entre des taxons éloignés sur le plan de l'évolution et qui ne présente que peu ou pas de variation entre ces taxons. Ces régions et les régions adjacentes (ADN flanquant) sont utiles pour retracer l'histoire évolutive de groupes d'organismes. Un autre terme pour élément ultraconservé est région ultraconservée (UCR).

Le terme « élément ultraconservé » a été défini à l'origine comme un segment de génome de plus de 200 paires de bases (pb) qui est absolument conservé, sans insertions ni délétions et avec une identité à 100 %, entre les régions orthologues des génomes humains, de rat et de souris. 481 de ces segments ont été identifiés dans le génome humain . Si l'ADN ribosomique (régions d'ADNr) est exclu, leur taille varie de 200 pb à 781 pb. Les UCE se trouvent sur tous les chromosomes humains à l'exception de 21 et Y.

Depuis sa création, l'utilisation de ce terme s'est élargie pour inclure des espèces plus éloignées sur le plan de l'évolution ou des segments plus courts, par exemple 100 pb au lieu de 200 pb. Selon certaines définitions, les segments ne doivent pas nécessairement être synténiques entre les espèces. Les UCE humaines présentent également une forte conservation avec des espèces plus éloignées sur le plan de l'évolution, telles que le poulet et le fugu . Sur 481 UCE humaines identifiées, environ 97 % s'alignent avec une forte identité avec le génome du poulet, bien que seulement 4 % du génome humain puisse être aligné de manière fiable avec le génome du poulet. De même, les mêmes séquences dans le génome du fugu ont 68 % d'identité avec les UCE humaines, bien que le génome humain ne s'aligne de manière fiable qu'à 1,8 % du génome du fugu. Bien qu'il s'agisse souvent d'ADN non codant , certains éléments ultraconservés se sont avérés transcriptionnellement actifs, produisant des molécules d'ARN non codantes .

Les chercheurs ont d'abord supposé que la conservation parfaite de ces longues séquences d'ADN impliquait une importance évolutive , car ces régions semblent avoir subi une forte sélection négative (purificatrice) pendant 300 à 400 millions d'années. Plus récemment, cette hypothèse a été remplacée par deux hypothèses principales : que les UCE sont créés par un taux de sélection négative réduit, ou par des taux de mutation réduits, également connus sous le nom de « point froid » de l'évolution. De nombreuses études ont examiné la validité de chaque hypothèse. La probabilité de trouver des éléments ultraconservés par hasard (dans le cadre d' une évolution neutre ) a été estimée à moins de 10 ⁻²² sur 2,9 milliards de bases. Pour soutenir l'hypothèse du point froid, on a découvert que les UCE mutaient 20 fois moins que prévu dans les modèles conservateurs pour les taux de mutation neutres. Cette différence de changement de facteur dans les taux de mutation était cohérente entre les humains, les chimpanzés et les poulets. Les éléments ultraconservés ne sont pas exempts de mutations, comme l'illustre la présence de 29 983 polymorphismes dans les régions UCE de l'assemblage du génome humain GRCh38 . Cependant, les phénotypes affectés n'étaient causés que par 112 de ces polymorphismes , dont la plupart étaient situés dans les régions codantes des UCE. Une étude réalisée sur des souris a déterminé que la suppression des UCE du génome ne créait pas de phénotypes délétères évidents, malgré la suppression des UCE à proximité des promoteurs et des gènes codants des protéines. Les souris affectées étaient fertiles et les criblages ciblés des gènes codants à proximité n'ont montré aucun phénotype altéré. Une étude distincte sur des souris a démontré que les activateurs ultraconservés étaient robustes à la mutagenèse, concluant qu'une conservation parfaite des séquences UCE n'est pas nécessaire à leur fonction, ce qui suggérerait une autre raison de la cohérence des séquences en plus de l'importance évolutive. L'analyse computationnelle des éléments non codants ultraconservés (UCNE) humains a révélé que les régions sont enrichies pour les séquences AT et sont généralement pauvres en GC. Cependant, les UNCE se sont révélés être enrichis pour CpG , ou hautement méthylés . Cela peut indiquer qu'il y a un changement dans la structure de l'ADN dans ces régions favorisant leur rétention précise, mais cette possibilité n'a pas été validée par des tests.

Souvent, les éléments ultraconservés sont situés à proximité de régulateurs transcriptionnels ou de gènes de développement exerçant des fonctions telles que l'amélioration des gènes et la régulation de l'épissage . Une étude comparant les éléments ultraconservés entre les humains et le poisson-globe japonais Takifugu rubripes a proposé une importance dans le développement des vertébrés. Les doubles knockouts d'UCE près du gène ARX chez la souris ont provoqué un rétrécissement de l'hippocampe dans le cerveau, bien que l'effet ne soit pas mortel. Certains UCE ne sont pas transcrits et sont appelés éléments non codants ultraconservés. Cependant, de nombreux UCR chez l'homme sont largement transcrits. Un petit nombre de ceux qui sont transcrits, connus sous le nom d'UCE transcrits (T-UCE), ont été liés à des carcinomes et des leucémies humaines . Par exemple, TUC338 est fortement régulé à la hausse dans les cellules de carcinome hépatocellulaire humain . En effet, les UCE sont souvent affectées par la variation du nombre de copies dans les cellules cancéreuses beaucoup plus que dans les contextes sains, ce qui suggère que la modification du nombre de copies des T-UCE peut être délétère.

Des recherches ont démontré que les T-UCR ont une expression spécifique au tissu et un profil d'expression différentiel entre les tumeurs et d'autres maladies. Les tableaux ci-dessous mettent en évidence les transcriptions et les polymorphismes au sein des UCR qui ont été démontrés comme contribuant aux maladies humaines. Par exemple, les UCR ont tendance à accumuler moins de mutations que les segments flanquants, dans les échantillons néoplasiques et non néoplasiques de personnes atteintes d'un cancer colorectal héréditaire non polyposique .