ABCA1

Le transporteur à cassette de liaison à l'ATP ABCA1 (membre 1 de la sous-famille des transporteurs humains ABCA), également connu sous le nom de protéine régulatrice de l'efflux du cholestérol (CERP), est une protéine qui, chez l'homme, est codée par le gène ABCA1 . Ce transporteur est un régulateur majeur du cholestérol cellulaire et de l'homéostasie des phospholipides .

En 1998, plusieurs groupes ont découvert qu'une mutation de la protéine ABCA1 était responsable de la maladie de Tangier. Le groupe de Gerd Schmitz en Allemagne et le groupe de Michael Hayden en Colombie-Britannique ont utilisé des techniques génétiques standard et de l'ADN issu de lignées familiales pour localiser la mutation. Le groupe de Richard Lawn chez CV Therapeutics à Palo Alto, en Californie, a utilisé des microarrays d'ADNc, qui étaient relativement nouveaux à l'époque, pour évaluer les profils d'expression génétique à partir de lignées cellulaires créées à partir d'individus normaux et affectés. Ils ont montré que les lignées cellulaires de patients atteints de la maladie de Tangier présentaient une régulation différentielle du gène ABCA1. Le séquençage ultérieur du gène a permis d'identifier les mutations. Ce groupe a reçu un prix de l'American Heart Association pour sa découverte. La maladie de Tangier a été identifiée chez près de 100 patients dans le monde, et les patients présentent une large gamme de phénotypes biochimiques et cliniques puisque plus de 100 mutations différentes ont été identifiées dans ABCA1, ce qui a entraîné la maladie.

La protéine associée à la membrane codée par ce gène est un membre de la superfamille des transporteurs à cassette de liaison à l'ATP (ABC) . Les protéines ABC transportent diverses molécules à travers les membranes extra- et intracellulaires. Les gènes ABC sont divisés en sept sous-familles distinctes (ABCA, MDR/TAP, MRP, ALD, OABP, GCN20, White). Cette protéine est un membre de la sous-famille ABCA. Les membres de la sous-famille ABCA constituent la seule sous-famille ABC majeure trouvée exclusivement chez les eucaryotes multicellulaires. Avec le cholestérol comme substrat, cette protéine fonctionne comme une pompe d'efflux de cholestérol dans la voie d'élimination des lipides cellulaires.

Bien que la structure 3D complète de l'ABCA1 reste relativement inconnue, on a déterminé dans une certaine mesure l'extrémité C-terminale de l'ABCA1. L'extrémité C-terminale de l'ABCA1 contient un domaine PDZ , responsable de la médiation des interactions protéine-protéine, ainsi qu'un motif VFVNFA essentiel à l'activité d'efflux lipidique.

L'ABCA1 assure le transport du cholestérol et des phospholipides vers les apolipoprotéines pauvres en lipides (apoA1 et apoE) ( transport inverse du cholestérol ), qui forment ensuite les lipoprotéines de haute densité (HDL) naissantes. Elle assure également le transport des lipides entre l'appareil de Golgi et la membrane cellulaire . Étant donné que cette protéine est nécessaire dans tout le corps, elle est exprimée de manière omniprésente sous la forme d'une protéine de 220 kDa . Elle est présente en plus grande quantité dans les tissus qui transportent ou participent au renouvellement des lipides tels que le foie, l'intestin grêle et le tissu adipeux.

Les facteurs qui agissent sur l'expression du transporteur ABCA1 ou sur sa modification post-traductionnelle sont également des molécules impliquées dans sa fonction ultérieure comme les acides gras , le cholestérol ainsi que les cytokines et l'AMPc . L'adiponectine induit le transport inverse du cholestérol par une voie dépendante de l'ABCA1. métabolites endogènes plus vaguement liés aux fonctions de l'ABCA1 sont également connus pour influencer l'expression de ce transporteur, notamment le glucose et la bilirubine .

Les interactions entre les membres de la famille des apoliprotéines et ABCA1 activent plusieurs voies de signalisation, notamment les voies JAK-STAT , PKA et PKC

Il a été rapporté que la surexpression de l'ABCA1 induisait une résistance à la curcumine, un antioxydant anti-inflammatoire diarylheptanoïde . La régulation négative de l'ABCA1 dans les macrophages sénescents perturbe la capacité de la cellule à éliminer le cholestérol de son cytoplasme, ce qui conduit les cellules à favoriser l'athérogenèse pathologique (épaississement/durcissement des vaisseaux sanguins) qui « joue un rôle central dans les maladies courantes liées à l'âge telles que l'athérosclérose, le cancer et la dégénérescence maculaire » Des modèles de souris knockout de DMLA traités avec des agonistes qui augmentent l'ABCA1 dans les expériences de perte de fonction et de gain de fonction ont démontré le rôle protecteur de l'élévation de l'ABCA1 dans la régulation de l'angiogenèse dans les maladies oculaires. Des données humaines provenant de patients et de témoins ont été utilisées pour démontrer la traduction des résultats de la souris dans les maladies humaines.

Des mutations de ce gène ont été associées à la maladie de Tangier et à un déficit familial en lipoprotéines de haute densité . Il a été démontré que l'ABCA1 est réduit dans la maladie de Tangier qui se caractérise par des déficits physiologiques en HDL. ABCA1 des leucocytes est régulée à la hausse chez les femmes ménopausées recevant un traitement hormonal substitutif (HRP) . les astrocytes associés à la tumeur entourant les tumeurs cérébrales du glioblastome , et est importante pour la progression tumorale.

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