Biodisponibilité

Par conséquent, un médicament administré par voie intraveineuse aura une biodisponibilité absolue de 100 % ( f = 1), tandis que les médicaments administrés par d'autres voies auront généralement une biodisponibilité absolue inférieure à 1. La comparaison de la biodisponibilité de deux formes galéniques différentes contenant les mêmes principes actifs est appelée biodisponibilité comparative.

Bien que la connaissance de l'étendue réelle de l'absorption systémique (appelée biodisponibilité absolue) soit clairement utile, elle n'est pas déterminée aussi fréquemment qu'on pourrait le penser. En effet, son évaluation nécessite une voie d'administration intraveineuse de référence , c'est-à-dire une voie garantissant que la totalité du médicament administré atteigne la circulation systémique. De telles études représentent un coût considérable, notamment en raison de la nécessité de réaliser des tests de toxicité précliniques pour assurer une sécurité adéquate, ainsi que des problèmes potentiels liés aux limitations de solubilité. Ces limitations peuvent toutefois être surmontées en administrant une très faible dose (généralement quelques microgrammes) d'un médicament marqué isotopiquement, concomitamment à une dose orale thérapeutique non marquée (la dose intraveineuse marquée isotopiquement étant suffisamment faible pour ne pas perturber les concentrations systémiques du médicament obtenues avec la dose orale non marquée). Les concentrations intraveineuses et orales peuvent alors être déconvoluées grâce à leur composition isotopique différente, et peuvent ainsi être utilisées pour déterminer la pharmacocinétique orale et intraveineuse à partir d'une même administration. Cette technique élimine les problèmes pharmacocinétiques liés à une clairance non équivalente et permet l'administration de la dose intraveineuse avec un minimum de toxicité et de contraintes de formulation. Elle a d'abord été appliquée à l'aide d'isotopes stables tels que le ^13 C et de la spectrométrie de masse pour distinguer les isotopes par différence de masse. Plus récemment, des médicaments marqués au ¹⁴ C sont administrés par voie intraveineuse et la spectrométrie de masse par accélérateur (SMA) est utilisée pour mesurer le médicament marqué, parallèlement à la spectrométrie de masse du médicament non marqué.

Aucune réglementation n'impose de définir la pharmacocinétique intraveineuse ni la biodisponibilité absolue. Toutefois, les autorités réglementaires demandent parfois des informations sur la biodisponibilité absolue par voie extravasculaire lorsque celle-ci est apparemment faible ou variable et qu'il existe une corrélation avérée entre la pharmacodynamique et la pharmacocinétique aux doses thérapeutiques. Dans tous ces cas, la réalisation d'une étude de biodisponibilité absolue requiert l'administration intraveineuse du médicament.

L'administration intraveineuse d'un médicament en développement peut fournir des informations précieuses sur les paramètres pharmacocinétiques fondamentaux du volume de distribution ( V ) et de la clairance ( CL ).

Biodisponibilité relative et bioéquivalence

En pharmacologie, la biodisponibilité relative mesure la biodisponibilité (estimée par l' AUC ) d'une formulation (A) d'un médicament donné par rapport à une autre formulation (B) du même médicament, généralement une formulation de référence, ou après administration par une voie différente. Lorsque la formulation de référence est un médicament administré par voie intraveineuse, on parle de biodisponibilité absolue (voir ci-dessus ).

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La biodisponibilité relative est l'une des mesures utilisées pour évaluer la bioéquivalence ( BE ) entre deux médicaments. Pour obtenir l'autorisation de mise sur le marché ( de la FDA, un fabricant de génériques doit démontrer que l' intervalle de confiance à 90 % du rapport des réponses moyennes (généralement l'aire sous la courbe ASC ] et la concentration plasmatique maximale [ C _{max} ]) de son produit à celles du médicament de référence se situe entre 80 % et 125 %. L'ASC représente la concentration plasmatique du médicament au cours du temps, de t = 0 à t = ∞, et la C _max la concentration plasmatique maximale. Le T _max correspond au temps nécessaire pour atteindre la C _{max} .

Si les mécanismes par lesquels une formulation influence la biodisponibilité et la bioéquivalence ont été largement étudiés dans le domaine des médicaments, les facteurs de formulation qui influencent la biodisponibilité et la bioéquivalence des compléments alimentaires restent largement méconnus. De ce fait, en sciences nutritionnelles, la biodisponibilité relative ou la bioéquivalence est la mesure la plus courante de la biodisponibilité, comparant la biodisponibilité de différentes formulations d'un même ingrédient alimentaire.

Facteurs influençant la biodisponibilité

La biodisponibilité absolue d'un médicament, administré par voie extravasculaire, est généralement inférieure à 1 ( F < 100 %). Divers facteurs physiologiques réduisent la disponibilité des médicaments avant leur passage dans la circulation systémique. La prise du médicament avec ou sans aliments influence également son absorption ; la prise concomitante d'autres médicaments peut modifier l'absorption et le métabolisme de premier passage ; la motilité intestinale modifie la dissolution du médicament et peut affecter son degré de dégradation chimique par le microbiote intestinal. Les pathologies affectant le métabolisme hépatique ou la fonction gastro-intestinale ont également un impact.

D'autres facteurs peuvent inclure, sans toutefois s'y limiter :

Propriétés physiques du médicament ( hydrophobicité , pKa , solubilité )
La formulation du médicament (libération immédiate, excipients utilisés, méthodes de fabrication, libération modifiée – libération retardée, libération prolongée, libération soutenue, etc.)
Que la formulation soit administrée à jeun ou après un repas , cela n'a pas d'importance.
Vitesse de vidange gastrique
différences circadiennes
Interactions avec d'autres médicaments/aliments :
- Interactions avec d'autres médicaments (par exemple, antiacides , alcool, nicotine)
- Interactions avec d'autres aliments (par exemple, jus de pamplemousse , pomello , jus de canneberge , légumes brassicacées )
Transporteurs : Substrat des transporteurs d’efflux (ex. : glycoprotéine P )
Santé du tube digestif
Induction/inhibition enzymatique par d'autres médicaments/aliments :
- Induction enzymatique (augmentation du métabolisme), par exemple, la phénytoïne induit le CYP1A2 , le CYP2C9 , le CYP2C19 et le CYP3A4.
- Inhibition enzymatique (diminution du métabolisme), par exemple, le jus de pamplemousse inhibe le CYP3A → concentrations plus élevées de nifédipine
variation individuelle dans les différences métaboliques
- Âge : En général, les médicaments sont métabolisés plus lentement chez les fœtus, les nouveau-nés et les personnes âgées.
- Différences phénotypiques , circulation entérohépatique , alimentation, sexe
État pathologique
- Par exemple, insuffisance hépatique , mauvaise fonction rénale

Chacun de ces facteurs peut varier d'un patient à l'autre (variabilité interindividuelle), et même chez un même patient au fil du temps (variabilité intra-individuelle). Dans les essais cliniques , la variabilité interindividuelle est une mesure essentielle pour évaluer les différences de biodisponibilité entre les patients et garantir ainsi une posologie prévisible.