Biodisponibilité

En pharmacologie , la biodisponibilité est une sous-catégorie de l'absorption et correspond à la fraction (%) d'un médicament administré qui atteint la circulation systémique .

Par définition, lorsqu'un médicament est administré par voie intraveineuse , sa biodisponibilité est de 100 %. Cependant, lorsqu'un médicament est administré par d'autres voies que la voie intraveineuse, sa biodisponibilité est plus faible en raison de l'absorption par l'épithélium intestinal et du métabolisme de premier passage . Ainsi, mathématiquement, la biodisponibilité est égale au rapport entre la surface sous la courbe de concentration plasmatique du médicament en fonction du temps (ASC) pour la formulation extravasculaire et l'ASC pour la formulation intravasculaire. L'ASC est utilisée car l'ASC est proportionnelle à la dose qui est entrée dans la circulation systémique.

La biodisponibilité d'un médicament est une valeur moyenne ; pour tenir compte de la variabilité de la population , la plage de déviation est indiquée comme ± . Pour garantir que le patient qui absorbe mal le médicament reçoive une dose appropriée, la valeur inférieure de la plage de déviation est utilisée pour représenter la biodisponibilité réelle et pour calculer la dose de médicament nécessaire au patient pour atteindre des concentrations systémiques similaires à la formulation intraveineuse. Pour doser sans connaître le taux d'absorption du patient, la valeur inférieure de la plage de déviation est utilisée afin de garantir l'efficacité prévue, à moins que le médicament ne soit associé à une fenêtre thérapeutique étroite .

Pour les compléments alimentaires , les herbes et autres nutriments dont la voie d’administration est presque toujours orale, la biodisponibilité désigne généralement simplement la quantité ou la fraction de la dose ingérée qui est absorbée.

La biodisponibilité est un terme utilisé pour décrire le pourcentage d'une dose administrée d'un xénobiotique qui atteint la circulation systémique. Elle est désignée par la lettre f (ou, si elle est exprimée en pourcentage, par F ).

En sciences nutritionnelles , qui couvrent l'apport de nutriments et d'ingrédients alimentaires non médicamenteux, le concept de biodisponibilité ne répond pas aux normes bien définies associées à l'industrie pharmaceutique. La définition pharmacologique ne peut pas s'appliquer à ces substances car l'utilisation et l'absorption sont fonction de l'état nutritionnel et physiologique du sujet, ce qui entraîne des différences encore plus importantes d'un individu à l'autre (variation interindividuelle). Par conséquent, la biodisponibilité des compléments alimentaires peut être définie comme la proportion de la substance administrée capable d'être absorbée et disponible pour l'utilisation ou le stockage.

En pharmacologie et en sciences de la nutrition, la biodisponibilité est mesurée en calculant l' aire sous la courbe (ASC) du profil temporel de concentration du médicament.

La biodisponibilité est la mesure par laquelle diverses substances présentes dans l'environnement peuvent pénétrer dans les organismes vivants. Elle constitue généralement un facteur limitant dans la production de cultures (en raison de la limitation de la solubilité ou de l'absorption des nutriments végétaux par les colloïdes du sol) et dans l'élimination des substances toxiques de la chaîne alimentaire par les micro-organismes (en raison de la sorption ou de la répartition de substances autrement dégradables dans des phases inaccessibles dans l'environnement). Un exemple notable pour l'agriculture est la carence en phosphore des plantes induite par la précipitation avec des phosphates de fer et d'aluminium à faible pH du sol et la précipitation avec des phosphates de calcium à pH élevé du sol. Les matières toxiques présentes dans le sol, comme le plomb provenant de la peinture, peuvent être rendues indisponibles pour les animaux ingérant du sol contaminé en fournissant des engrais phosphorés en excès. Les polluants organiques tels que les solvants ou les pesticides peuvent être rendus indisponibles pour les micro-organismes et ainsi persister dans l'environnement lorsqu'ils sont adsorbés sur les minéraux du sol ou se répartissent dans la matière organique hydrophobe.

La biodisponibilité absolue compare la biodisponibilité du médicament actif dans la circulation systémique après administration non intraveineuse (c'est-à-dire après administration orale , buccale, oculaire, nasale, rectale, transdermique , sous-cutanée ou sublinguale ) avec la biodisponibilité du même médicament après administration intraveineuse. Il s'agit de la fraction d'exposition à un médicament (ASC) par administration non intraveineuse par rapport à l'administration intraveineuse correspondante du même médicament. La ​​comparaison doit être normalisée en fonction de la dose (par exemple, tenir compte des différentes doses ou des poids variables des sujets) ; par conséquent, la quantité absorbée est corrigée en divisant la dose correspondante administrée.

En pharmacologie, pour déterminer la biodisponibilité absolue d'un médicament, une étude pharmacocinétique doit être réalisée pour obtenir un graphique de la concentration plasmatique du médicament en fonction du temps après administration intraveineuse (iv) et extravasculaire (non intraveineuse, c'est-à-dire orale). La biodisponibilité absolue est l'aire sous la courbe ( ASC ) corrigée en fonction de la dose non intraveineuse divisée par l'ASC intraveineuse. La formule de calcul de la biodisponibilité absolue, F , d'un médicament administré par voie orale (po) est donnée ci-dessous (où D est la dose administrée).

Par conséquent, un médicament administré par voie intraveineuse aura une biodisponibilité absolue de 100 % ( f = 1), alors que les médicaments administrés par d'autres voies ont généralement une biodisponibilité absolue inférieure à 1. Si nous comparons les deux formes posologiques différentes ayant les mêmes principes actifs et comparons la biodisponibilité des deux médicaments, on parle de biodisponibilité comparative.

Bien qu'il soit utile de connaître le degré réel d'absorption systémique (appelé biodisponibilité absolue), dans la pratique, cette mesure n'est pas déterminée aussi fréquemment qu'on pourrait le penser. En effet, son évaluation nécessite une référence intraveineuse , c'est-à-dire une voie d'administration garantissant que la totalité du médicament administré atteint la circulation systémique. De telles études sont très coûteuses, notamment en raison de la nécessité de réaliser des tests de toxicité précliniques pour garantir une sécurité adéquate, ainsi que des problèmes potentiels liés aux limitations de solubilité. Ces limitations peuvent toutefois être surmontées en administrant une dose très faible (généralement quelques microgrammes) d'un médicament marqué isotopiquement en même temps qu'une dose orale thérapeutique non marquée isotopiquement (la dose intraveineuse marquée isotopiquement est suffisamment faible pour ne pas perturber les concentrations systémiques du médicament obtenues à partir de la dose orale non marquée). Les concentrations intraveineuse et orale peuvent alors être déconvoluées en raison de leur constitution isotopique différente, et peuvent ainsi être utilisées pour déterminer la pharmacocinétique orale et intraveineuse à partir de la même administration de dose. Cette technique élimine les problèmes pharmacocinétiques liés à une clairance non équivalente et permet d'administrer la dose intraveineuse avec un minimum de toxicologie et de formulation. La technique a d'abord été appliquée à l'aide d'isotopes stables tels que ^{le 13} C et de la spectrométrie de masse pour distinguer les isotopes par différence de masse. Plus récemment, les médicaments marqués ^{au 14} C sont administrés par voie intraveineuse et la spectrométrie de masse par accélérateur (AMS) est utilisée pour mesurer le médicament marqué par isotope ainsi que la spectrométrie de masse pour le médicament non marqué.

Il n'existe aucune exigence réglementaire pour définir la pharmacocinétique intraveineuse ou la biodisponibilité absolue. Toutefois, les autorités réglementaires demandent parfois des informations sur la biodisponibilité absolue de la voie extravasculaire dans les cas où la biodisponibilité est apparemment faible ou variable et où il existe une relation prouvée entre la pharmacodynamique et la pharmacocinétique à des doses thérapeutiques. Dans tous ces cas, pour mener une étude de biodisponibilité absolue, il faut que le médicament soit administré par voie intraveineuse.

L'administration intraveineuse d'un médicament en développement peut fournir des informations précieuses sur les paramètres pharmacocinétiques fondamentaux du volume de distribution ( V ) et de la clairance ( CL ).

En pharmacologie, la biodisponibilité relative mesure la biodisponibilité (estimée en tant qu'ASC ) d'une formulation (A) d'un certain médicament par rapport à une autre formulation (B) du même médicament, généralement une norme établie, ou par administration par une voie différente. Lorsque la norme consiste en un médicament administré par voie intraveineuse, on parle alors de biodisponibilité absolue (voir ci-dessus).

La biodisponibilité relative est l'une des mesures utilisées pour évaluer la bioéquivalence ( BE ) entre deux médicaments. Pour obtenir l'approbation de la FDA, un fabricant de génériques doit démontrer que l' intervalle de confiance à 90 % pour le rapport des réponses moyennes (généralement de l'ASC et de la concentration maximale, C _max ) de son produit à celle du « médicament de marque » se situe dans les limites de 80 % à 125 %. Lorsque l'ASC fait référence à la concentration du médicament dans le sang au cours du temps t = 0 à t = ∞, la C _max fait référence à la concentration maximale du médicament dans le sang. Lorsque T _max est donné, il fait référence au temps nécessaire à un médicament pour atteindre la C _max .

Bien que les mécanismes par lesquels une formulation affecte la biodisponibilité et la bioéquivalence aient été largement étudiés dans le domaine des médicaments, les facteurs de formulation qui influencent la biodisponibilité et la bioéquivalence dans les compléments alimentaires sont largement inconnus. Par conséquent, dans les sciences nutritionnelles, la biodisponibilité relative ou bioéquivalence est la mesure la plus courante de la biodisponibilité, comparant la biodisponibilité d'une formulation du même ingrédient alimentaire à une autre.

La biodisponibilité absolue d'un médicament administré par voie extravasculaire est généralement inférieure à 1 (c.-à-d. F < 100 %). Divers facteurs physiologiques réduisent la disponibilité des médicaments avant leur entrée dans la circulation systémique. Le fait qu'un médicament soit pris avec ou sans nourriture affecte également l'absorption, d'autres médicaments pris simultanément peuvent altérer l'absorption et le métabolisme de premier passage, la motilité intestinale altère la dissolution du médicament et peut affecter le degré de dégradation chimique du médicament par la microflore intestinale. Les états pathologiques affectant le métabolisme hépatique ou la fonction gastro-intestinale auront également un effet.

D’autres facteurs peuvent inclure, sans toutefois s’y limiter :

• Propriétés physiques du médicament ( hydrophobicité , pKa , solubilité )
• La formulation du médicament (libération immédiate, excipients utilisés, méthodes de fabrication, libération modifiée – libération retardée, libération prolongée, libération prolongée, etc.)
• Que la formulation soit administrée à jeun ou à jeun
• Taux de vidange gastrique
• Différences circadiennes
• Interactions avec d’autres médicaments/aliments :
  • Interactions avec d'autres médicaments (par exemple, antiacides , alcool, nicotine)
  • Interactions avec d'autres aliments (par exemple, jus de pamplemousse , pomello , jus de canneberge , légumes du genre Brassica )
• Transporteurs : Substrat des transporteurs d'efflux (par exemple la P-glycoprotéine )
• Santé du tractus gastro-intestinal
• Induction/inhibition enzymatique par d’autres médicaments/aliments :
  • Induction enzymatique (augmentation du taux de métabolisme), par exemple, la phénytoïne induit le CYP1A2 , le CYP2C9 , le CYP2C19 et le CYP3A4
  • Inhibition enzymatique (diminution du taux de métabolisme), par exemple, le jus de pamplemousse inhibe le CYP3A → concentrations de nifédipine plus élevées
• Variation individuelle des différences métaboliques
  • Âge : En général, les médicaments sont métabolisés plus lentement dans les populations fœtales, néonatales et gériatriques
  • Différences phénotypiques , circulation entérohépatique , régime alimentaire, sexe
• État pathologique
  • Par exemple, insuffisance hépatique , mauvaise fonction rénale

Chacun de ces facteurs peut varier d'un patient à l'autre (variation interindividuelle), voire au sein d'un même patient au fil du temps (variation intraindividuelle). Dans les essais cliniques , la variation interindividuelle est une mesure essentielle utilisée pour évaluer les différences de biodisponibilité d'un patient à l'autre afin de garantir un dosage prévisible.