Worldlex Wiki L'antigène de différenciation CD135 ( CD135 ), également connu sous le nom de tyrosine kinase 3 de type fms ( FLT-3, où fms signifie « sarcome félin de McDonough »), de tyrosine-protéine kinase de type récepteur FLT3 ou de kinase hépatique fœtale 2 (Flk2), est une protéine codée chez l'humain par le gène FLT3 . FLT3 est un récepteur de cytokine appartenant à la classe III des récepteurs tyrosine kinases. CD135 est le récepteur du ligand de la cytokine Flt3 (FLT3L).
Il est exprimé à la surface de nombreuses cellules progénitrices hématopoïétiques . La signalisation de FLT3 est importante pour le développement normal des cellules souches et progénitrices hématopoïétiques.
Le gène FLT3 est l'un des gènes les plus fréquemment mutés dans la leucémie myéloïde aiguë (LMA). Des taux élevés de FLT3 de type sauvage ont été observés dans les blastes de certains patients atteints de LMA sans mutation du gène FLT3. Ces taux élevés pourraient être associés à un pronostic plus défavorable.
Structure
FLT3 est composé de cinq domaines extracellulaires de type immunoglobuline , d'un domaine extracellulaire, d'un domaine transmembranaire, d'un domaine juxtamembranaire et d'un domaine tyrosine-kinase constitué de deux lobes reliés par un insert tyrosine-kinase. Le FLT3 cytoplasmique subit une glycosylation , ce qui favorise la localisation du récepteur à la membrane.
Fonction
CD135 est un récepteur tyrosine kinase de classe III . Lorsque ce récepteur se lie à FLT3L, un complexe ternaire se forme, dans lequel deux molécules de FLT3 sont pontées par une molécule de FLT3L (homodimère). La formation de ce complexe rapproche les deux domaines intracellulaires, induisant une transphosphorylation initiale de chaque domaine kinase. Cette phosphorylation initiale active ensuite l'activité tyrosine kinase intrinsèque, qui phosphoryle et active à son tour des molécules de transduction du signal, propageant ainsi le signal dans la cellule. La signalisation via CD135 joue un rôle dans la survie, la prolifération et la différenciation cellulaires. CD135 est important pour le développement des lymphocytes ( lymphocytes B et T ).
Deux cytokines qui diminuent l'activité de FLT3 (et bloquent l'activité hématopoïétique induite par FLT3) sont :
- TNF-alpha ( facteur de nécrose tumorale alpha )
- TGF-bêta ( facteur de croissance transformant bêta )
Le TGF-β en particulier diminue les niveaux de protéine FLT3 et inverse la diminution induite par FLT3L du temps que les progéniteurs hématopoïétiques passent en phase G1 du cycle cellulaire.
Signification clinique
marqueur de surface cellulaire
Les molécules CD ( Cluster of Differentiation ) sont des marqueurs de surface cellulaire, reconnus par des anticorps spécifiques , utilisés pour identifier le type cellulaire, le stade de différenciation et l'activité d'une cellule. Chez la souris, CD135 est exprimé sur plusieurs cellules hématopoïétiques (sang), notamment les cellules souches hématopoïétiques (CSH) à reconstitution à court et à long terme, ainsi que d'autres progéniteurs comme les progéniteurs multipotents (PMP) et les progéniteurs lymphoïdes communs (PLC).
Rôle dans le cancer
CD135 est un proto-oncogène , ce qui signifie que des mutations de cette protéine peuvent induire un cancer. Les mutations du récepteur FLT3 peuvent entraîner le développement d' une leucémie , un cancer des progéniteurs hématopoïétiques de la moelle osseuse. Les duplications internes en tandem du gène FLT3 (FLT3-ITD) sont les mutations les plus fréquemment associées à la leucémie aiguë myéloïde (LAM) et constituent un facteur pronostique de mauvais pronostic.
Inhibiteurs de FLT3
Le gilteritinib , un inhibiteur double de la tyrosine kinase FLT3 -AXL a terminé un essai de phase 3 chez des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA) en rechute ou réfractaire et porteurs de mutations FLT3 ITD ou TKD. En 2017, le gilteritinib a obtenu la désignation de médicament orphelin auprès de la FDA pour le traitement de la LMA. En novembre 2018, la FDA a approuvé le gilteritinib (Xospata) pour le traitement des patients adultes atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA) en rechute ou réfractaire et porteurs d'une mutation FLT3 détectée par un test approuvé par la FDA.
En juillet 2023, le quizartinib (Vanflyta) a également été approuvé pour le traitement de la LAM nouvellement diagnostiquée présentant une duplication interne en tandem (ITD) du gène FLT3, détectée par un test approuvé par la FDA. Plus précisément, il doit être utilisé en association avec une induction standard par cytarabine et anthracycline, une consolidation par cytarabine, et en monothérapie d'entretien après chimiothérapie de consolidation.
La midostaurine a été approuvée par la FDA en avril 2017 pour le traitement des patients adultes atteints d'une LAM nouvellement diagnostiquée et présentant une mutation oncogène du gène FLT3, en association avec une chimiothérapie. Ce médicament est approuvé pour une utilisation avec un test diagnostique compagnon, le test LeukoStrat CDx FLT3 Mutation Assay, utilisé pour détecter la mutation FLT3 chez les patients atteints de LAM.
Il a été rapporté que le sorafénib montre une activité significative contre la leucémie myéloïde aiguë Flt3-ITD positive .
Le sunitinib inhibe également Flt3.
Le clifutinib et le lestaurtinib font actuellement l'objet d'essais cliniques.
Un article publié dans Nature en avril 2012 a étudié des patients qui ont développé une résistance aux inhibiteurs de FLT3, trouvant des sites d'ADN spécifiques contribuant à cette résistance et soulignant les possibilités de développement futur d'inhibiteurs qui pourraient tenir compte des mutations conférant la résistance pour un traitement plus puissant.