Worldlex Wiki L' antigène CD44 est une glycoprotéine de surface cellulaire impliquée dans les interactions entre cellules, l'adhésion et la migration cellulaires. Chez l'homme, l'antigène CD44 est codé par le gène CD44 sur le chromosome 11. CD44 a été appelé HCAM (homing cell adhesion molecule ), Pgp-1 (phagocytotic glycoprotein -1), antigène Hermes, récepteur d'adhésion des lymphocytes, ECM-III et HUTCH-1.
Distribution tissulaire et isoformes
Le CD44 est exprimé dans un grand nombre de types de cellules de mammifères. L' isoforme standard , appelée CD44s, comprenant les exons 1 à 5 et 16 à 20, est exprimée dans la plupart des types de cellules. Les variantes d'épissage du CD44 contenant des exons variables sont appelées CD44v. Certaines cellules épithéliales expriment également une isoforme plus grande (CD44E), qui comprend les exons v8 à 10.
Fonction
CD44 participe à une grande variété de fonctions cellulaires, notamment l'activation, la recirculation et le retour des lymphocytes , l'hématopoïèse et les métastases tumorales .
Le CD44 est un récepteur de l'acide hyaluronique et internalise les métaux liés à l'acide hyaluronique et peut également interagir avec d'autres ligands , tels que l'ostéopontine , les collagènes et les métalloprotéinases matricielles (MMP). La fonction du CD44 est contrôlée par ses modifications post-traductionnelles. Une modification critique implique des sialofucosylations discrètes rendant la glycoforme de liaison à la sélectine du CD44 appelée HCELL (pour Hematopoietic Cell E-selectin/L-selectin Ligand). (voir ci-dessous)
Les transcrits de ce gène subissent un épissage alternatif complexe qui donne lieu à de nombreuses isoformes fonctionnellement distinctes ; cependant, la nature complète de certaines de ces variantes n'a pas été déterminée. L'épissage alternatif est la base de la diversité structurelle et fonctionnelle de cette protéine et peut être lié aux métastases tumorales. Les variantes d'épissage de CD44 sur les cellules cancéreuses du côlon présentent des glycoformes HCELL sialofucosylées qui servent de ligands de sélectine P, L et E et de récepteurs de fibrine, mais pas de récepteurs de fibrinogène, dans des conditions de flux hémodynamique pertinentes pour le processus de métastase cancéreuse.
La transcription du gène CD44 est au moins en partie activée par la bêta-caténine et la signalisation Wnt (également liée au développement tumoral).
HCELL
La glycoforme HCELL a été découverte à l'origine sur des cellules souches hématopoïétiques humaines et des blastes leucémiques, et a ensuite été identifiée sur des cellules cancéreuses. HCELL fonctionne comme un « récepteur de localisation osseuse », dirigeant la migration des cellules souches hématopoïétiques humaines et des cellules souches mésenchymateuses vers la moelle osseuse. L'ingénierie glycanique ex vivo de la surface des cellules vivantes a été utilisée pour renforcer l'expression de HCELL sur toute cellule qui exprime CD44. La glycosylation de CD44 contrôle également directement sa capacité de liaison à la fibrine et au fibrinogène immobilisé.
Importance clinique
La protéine est un déterminant du système de groupe sanguin indien .
- Le CD44, ainsi que le CD25 , sont utilisés pour suivre le développement précoce des cellules T dans le thymus .
- L'expression de CD44 est un marqueur indicatif des lymphocytes T effecteurs-mémoires. La prolifération (activation) des cellules mémoires peut également être testée in vitro à l'aide d' un marquage chimique CFSE .
De plus, des variations du CD44 sont signalées comme marqueurs de surface cellulaire pour certaines cellules souches du cancer du sein et de la prostate . Dans la recherche sur le cancer du sein, l'expression CD44+/CD24- est couramment utilisée comme marqueur des cellules souches du sein et est utilisée pour trier les cellules cancéreuses du sein en une population enrichie en cellules présentant des caractéristiques de type souche et a été considérée comme un indicateur de l'augmentation du temps de survie chez les patientes atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire .
Les cellules endométriales chez les femmes atteintes d’endométriose présentent une expression accrue des variantes d’épissage de CD44 et une adhérence accrue aux cellules péritonéales.
Les isoformes variantes de CD44 sont également pertinentes pour la progression du carcinome épidermoïde de la tête et du cou .
Les anticorps monoclonaux contre les variantes CD44 comprennent le bivatuzumab pour v6.
CD44 dans le cancer
CD44 est une molécule de surface cellulaire multistructurelle et multifonctionnelle impliquée dans la prolifération cellulaire , la différenciation cellulaire , la migration cellulaire , l'angiogenèse , la présentation des cytokines , des chimiokines et des facteurs de croissance aux récepteurs correspondants , et l'arrimage des protéases à la membrane cellulaire , ainsi que dans la signalisation pour la survie cellulaire . Toutes ces propriétés biologiques sont essentielles aux activités physiologiques des cellules normales, mais elles sont également associées aux activités pathologiques des cellules cancéreuses . Des expériences sur des animaux ont montré que le ciblage de CD44 par des anticorps , des oligonucléotides antisens et des protéines solubles dans CD44 réduit considérablement les activités malignes de divers néoplasmes , soulignant le potentiel thérapeutique des agents anti-CD44.
Des niveaux élevés de la molécule d'adhésion CD44 sur les cellules leucémiques sont essentiels pour générer la leucémie. De plus, étant donné que l'épissage alternatif et les modifications post-traductionnelles génèrent de nombreuses séquences CD44 différentes, y compris, peut-être, des séquences spécifiques à la tumeur, la production d'agents anti-CD44 spécifiques à la tumeur peut être une approche thérapeutique réaliste.
Dans de nombreux cancers ( le cancer du rein et les lymphomes non hodgkiniens sont des exceptions), un niveau élevé d'expression de CD44 n'est pas toujours associé à une issue défavorable. Au contraire, dans certains néoplasmes, la régulation positive de CD44 est associée à une issue favorable. C'est le cas du cancer de la prostate , où la variante de transcription CD44v5 (qui comprend le cinquième exon « v5 ») est associée à un meilleur pronostic (temps de récidive accru après la chirurgie). Dans le cancer de la prostate, l'exclusion de l'exon v5 par épissage alternatif était associée à la présence de la protéine de liaison à l'ARN KHDRBS1 et a été incluse en présence d'une expression accrue de YTHDC1 ou de métadhérine .
Dans d'autres cas, différents groupes de recherche analysant la même maladie néoplasique sont parvenus à des conclusions contradictoires concernant la corrélation entre l'expression de CD44 et le pronostic de la maladie, probablement en raison de différences de méthodologie. Ces problèmes doivent être résolus avant d'appliquer la thérapie anti-CD44 aux cancers humains.
Interactions
Il a été démontré que CD44 interagit avec :
- ARHGEF1 ,
- Ezrin , via PIP2 ,
- Récepteur du facteur de croissance épidermique (dépendant de l'acide hyaluronique),
- Fibrine et fibrinogène immobilisé ,
- Fibronectine ,
- FYN ,
- Acide hyaluronique ,
- Lck ,
- Ostéopontine
- Sélectines , et
- Source ,
- CD74 .