Worldlex Wiki Le cluster de différenciation 80 (également CD80 et B7-1 ) est une protéine membranaire de type I B7 de la superfamille des immunoglobulines , avec un domaine de type constant d'immunoglobuline extracellulaire et un domaine de type variable requis pour la liaison au récepteur. Il est étroitement lié à CD86 , une autre protéine B7 ( B7-2 ), et fonctionne souvent en tandem. CD80 et CD86 interagissent tous deux avec les récepteurs costimulateurs CD28 , CTLA-4 (CD152) et le récepteur de la neurotrophine p75.
Structure
CD80 est un membre de la famille B7 , qui se compose de molécules présentes dans les APC et de leurs récepteurs présents sur les cellules T. CD80 est présent spécifiquement sur les DC , les cellules B activées et les macrophages , mais aussi les cellules T. CD80 est également une glycoprotéine transmembranaire et un membre de la superfamille des Ig . Il est composé de 288 acides aminés et sa masse est de 33 kDa . Il se compose de deux domaines extracellulaires de type Ig (208 AA), d'un segment hélicoïdal transmembranaire (21 AA) et d'une courte queue cytoplasmique (25 AA). Les domaines extracellulaires de type Ig sont formés de domaines uniques de type V et de type C2. Il est exprimé sous forme de monomères ou de dimères , mais principalement de dimères. Ces deux formes existent en équilibre dynamique.
Le CD80 partage 25 % de séquences avec le CD86 ; cependant, le CD80 a une affinité dix fois plus élevée pour le CD28 et le CTLA-4 que le CD86 . De plus, le CD80 interagit avec son ligand avec une cinétique de liaison plus rapide et des constantes de dissociation plus lentes que le CD86 . Le CD80 et le CD86 humains sont tous deux situés sur le chromosome 3 ; la région exacte est 3q13.3-q21.
Les CD80 humains et murins partagent environ 44 % des séquences. De plus, les CD80 humains et murins sont tous deux capables de réagir de manière croisée avec les CD28 humains et murins. Cela indique que le site de liaison du CD80 est conservé.
Fonction
Le CD80 peut être trouvé à la surface de diverses cellules immunitaires , notamment les cellules B , les monocytes ou les cellules T, mais le plus souvent au niveau des cellules présentatrices d'antigènes (APC) telles que les cellules dendritiques . Le CD80 joue un rôle crucial dans la modulation de la fonction immunitaire des cellules T en tant que protéine de point de contrôle au niveau de la synapse immunologique .
CD80 est le ligand des protéines CD28 (pour l'autorégulation et l'association intercellulaire) et CTLA-4 (pour l'atténuation de la régulation et la dissociation cellulaire) présentes à la surface des lymphocytes T. L'interaction de CD80 avec CD28 déclenche des signaux de costimulation et entraîne une activation accrue et soutenue des lymphocytes T. En revanche, l'interaction contraire de CD80 avec CTLA-4 inhibe certaines parties de la fonction effectrice des lymphocytes T. Ces deux ligands sont structurellement homologues et ils sont en compétition l'un avec l'autre pour les sites de liaison . une avidité jusqu'à 2500 fois supérieure à celle avec CD28. Cela montre que l'interaction inhibitrice avec CTLA-4 est prédominante.
Le CD80 se lie au CD28 et au CTLA-4 avec une affinité plus faible et une cinétique de liaison rapide (K d = 4 μM pour CD28 et 0,42 μM pour CTLA-4), ce qui permet des interactions rapides entre les cellules communicantes. Ces interactions entraînent un signal de costimulation important dans la synapse immunologique entre les cellules présentatrices d'antigènes , les cellules B , les cellules dendritiques et les cellules T qui entraînent l'activation, la prolifération et la différenciation des cellules T et B.
Lorsqu'ils sont stimulés par CD80, les lymphocytes T auxiliaires se différencient préférentiellement en cellules Th1 . CD80 est un composant essentiel de l'activation des cellules dendritiques et des cellules T cytotoxiques . Lorsque le complexe peptidique du complexe majeur d'histocompatibilité de classe II ( CMH de classe II ) sur une cellule dendritique interagit avec le récepteur sur une cellule T auxiliaire , CD80 est régulé à la hausse, activant la cellule dendritique et permettant l'interaction entre la cellule dendritique et les cellules T CD 8 + via CD28 . Cela aide à signaler la différenciation des cellules T en cellules T cytotoxiques . L'expression de CD80, ainsi que de CD86 , est augmentée par la présence de microbes et de cytokines , ce qui est la conséquence de la présence de microbes. Ce mécanisme garantit que les molécules costimulatrices des cellules T sont présentes au bon moment.
Français CD80, souvent en tandem avec CD86 , joue un rôle important et diversifié dans la régulation du système immunitaire adaptatif et inné . Comme mentionné ci-dessus, cette protéine est cruciale pour l'activation des cellules immunitaires en réponse aux agents pathogènes . L'interaction de CD80 avec CD28, ainsi que l'interaction TCR et MHC , entraînent l'activation du facteur nucléaire-κB ( NF-ⲕB ), de la protéine kinase activée par les mitogènes ( MAPK ) et de la voie calcium-calcineurine. Ces changements initient la production de nombreux facteurs, cytokines et chimiokines par les lymphocytes T. Il convient de noter la production d'interleukine 2 ( IL-2 ) ainsi que de chaîne Α de CD25 (qui est un récepteur de l'IL-2), du ligand CD40 , du facteur de nécrose tumorale-α ( TNFα ), du TNF-β et de l'interféron-γ ( IFN-γ ). Les lymphocytes T augmentent également la production de protéines inflammatoires des macrophages 1α et 1β (MIP-α1 et MIP-1β) et préviennent l'apoptose par induction de l'expression de protéines anti-apoptotiques (par exemple, Bcl-X et Bcl-2 ). L'interaction de CD80 avec CD28 stimule également davantage les cellules dendritiques , améliorant la production de cytokines , en particulier l'IL-6 , une molécule pro-inflammatoire. Les neutrophiles peuvent également activer les macrophages avec CD80 via CD28 . Enfin, l'interaction de CD80 et CD28 améliore la progression du cycle cellulaire en régulant à la hausse les niveaux d'expression de la D-cycline .
Contrairement à l'interaction stimulante avec CD28 , CD80 régule également le système immunitaire par une interaction inhibitrice avec CTLA-4 . Les cellules dendritiques sont supprimées par une interaction CTLA-4-CD80, et cette interaction favorise également les effets suppresseurs des cellules T régulatrices , qui peuvent empêcher une réponse immunitaire à l'auto-antigène .
En plus des interactions avec CD28 et CTLA-4 , on pense également que CD80 interagit avec un ligand distinct sur les cellules tueuses naturelles , déclenchant la mort cellulaire médiée par les cellules tueuses naturelles du porteur CD80. CD80 peut également jouer un rôle dans la régulation négative des cellules T effectrices et mémoires. Si l'interaction entre une cellule présentatrice d'antigène et une cellule T est suffisamment stable, la cellule T peut éliminer le CD80 de la cellule présentatrice d'antigène par un mécanisme appelé transendocytose . Dans les bonnes conditions, ce transfert du CD80 peut induire l'apoptose des cellules T. [ 24 les cellules B activées peut réguler la sécrétion d'anticorps pendant l'infection .
Un autre ligand de CD80 est le ligand de mort cellulaire programmée 1 ( PD-L1 ), exprimé à la surface des lymphocytes T, des lymphocytes B, des cellules dendritiques et des macrophages. Cette interaction est inhibitrice et provoque une réduction de l'activation des lymphocytes T ainsi qu'une réduction de la production de cytokines. Sa constante de dissociation avec CD80 se situe entre CD28 et CTLA-40 (Kd = 1,4 μM).
Importance clinique
Le rôle complexe joué par le CD80 dans la régulation du système immunitaire présente une opportunité pour que les interactions du CD80 deviennent incontrôlables dans diverses maladies. La régulation positive du CD80 a été liée à diverses maladies auto-immunes , notamment la sclérose en plaques , le lupus érythémateux disséminé et la septicémie (qui peut être en partie due à des lymphocytes T hyperactifs), et il a également été démontré que le CD80 contribue à la propagation de l'infection par le VIH dans le corps. Le CD80 est également lié à divers cancers , bien que certains subissent une tolérance induite par le CD80 via une possible interaction avec les lymphocytes T régulateurs . D'autres subissent une croissance inhibée et des métastases liées à la régulation positive du CD80, ce qui illustre encore davantage le rôle complexe joué par le CD80.
Le déclenchement de la mort induite par les cellules tueuses naturelles via les interactions CD80 a été étudié comme une immunothérapie possible contre le cancer en induisant l'expression de CD80 sur les cellules tumorales.