Worldlex Wiki Bcl-2 , codé chez l'homme par le gène BCL2 , est le membre fondateur de la famille des protéines régulatrices Bcl-2 . BCL2 bloque la mort cellulaire programmée ( apoptose ) tandis que d'autres membres de la famille BCL2 peuvent l'inhiber ou l'induire. C'est le premier régulateur de l'apoptose identifié dans un organisme.
Bcl-2 doit son nom au lymphome à cellules B 2 , car il s'agit du deuxième membre d'une série de protéines initialement décrites dans les translocations chromosomiques impliquant les chromosomes 14 et 18 dans les lymphomes folliculaires . Des orthologues (tels que Bcl2 chez la souris) ont été identifiés chez de nombreux mammifères pour lesquels des données génomiques complètes sont disponibles.
Comme BCL3 , BCL5, BCL6 , BCL7A, BCL9 et BCL10 , il a une signification clinique dans le lymphome .
Isoformes
Les deux isoformes de Bcl-2, l'isoforme 1 et l'isoforme 2, présentent un repliement similaire. Cependant, les résultats de la capacité de ces isoformes à se lier aux protéines BAD et BAK , ainsi que de la topologie structurelle et du potentiel électrostatique du sillon de liaison, suggèrent des différences d'activité antiapoptotique pour les deux isoformes .
Fonction
BCL-2 est localisé sur la membrane externe des mitochondries , où il joue un rôle important dans la promotion de la survie cellulaire et l'inhibition des actions des protéines pro-apoptotiques. Les protéines pro-apoptotiques de la famille BCL-2, dont Bax et Bak , agissent normalement sur la membrane mitochondriale pour favoriser la perméabilisation et la libération du cytochrome c et des ROS , qui sont des signaux importants dans la cascade d'apoptose. Ces protéines pro-apoptotiques sont à leur tour activées par les protéines BH3-only et sont inhibées par la fonction de BCL-2 et de son parent BCL-Xl .
D'autres rôles non canoniques de BCL-2 sont en cours d'exploration. BCL-2 est connu pour réguler la dynamique mitochondriale et est impliqué dans la régulation de la fusion et de la fission mitochondriales. De plus, dans les cellules bêta pancréatiques, BCL-2 et BCL-Xl sont connus pour être impliqués dans le contrôle de l'activité métabolique et de la sécrétion d'insuline, l'inhibition de BCL-2/Xl montrant une activité métabolique croissante, mais aussi une production supplémentaire de ROS ; cela suggère qu'il a un effet métabolique protecteur dans des conditions de forte demande.
Rôle dans la maladie
Les lésions du gène Bcl-2 ont été identifiées comme étant à l'origine de nombreux cancers , notamment le mélanome , le cancer du sein , de la prostate , la leucémie lymphoïde chronique et le cancer du poumon , ainsi qu'une cause possible de schizophrénie et d'auto-immunité . C'est également une cause de résistance aux traitements contre le cancer.
Cancer
Le cancer peut être considéré comme une perturbation de l' équilibre homéostatique entre la croissance et la mort cellulaire. La surexpression des gènes anti-apoptotiques et la sous-expression des gènes pro-apoptotiques peuvent entraîner l'absence de mort cellulaire caractéristique du cancer. On peut en voir un exemple dans les lymphomes . La surexpression de la protéine anti-apoptotique Bcl-2 dans les lymphocytes à elle seule ne provoque pas de cancer. Mais la surexpression simultanée de Bcl-2 et du proto-oncogène myc peut produire des tumeurs malignes agressives des cellules B, notamment des lymphomes. Dans le lymphome folliculaire , une translocation chromosomique se produit généralement entre les quatorzième et dix-huitième chromosomes – t(14;18) – qui place le gène Bcl-2 du chromosome 18 à côté du locus de la chaîne lourde des immunoglobulines sur le chromosome 14. Ce gène de fusion est dérégulé, ce qui conduit à la transcription de niveaux excessivement élevés de Bcl-2. Cela diminue la propension de ces cellules à l'apoptose. L'expression de Bcl-2 est fréquente dans le cancer du poumon à petites cellules , représentant 76 % des cas dans une étude.
Maladies auto-immunes
L'apoptose joue un rôle actif dans la régulation du système immunitaire. Lorsqu'elle est fonctionnelle, elle peut provoquer une absence de réponse immunitaire aux auto -antigènes via la tolérance centrale et périphérique. Dans le cas d'une apoptose défectueuse, elle peut contribuer aux aspects étiologiques des maladies auto-immunes. Le diabète de type 1 , une maladie auto-immune, peut être causé par une apoptose défectueuse, qui conduit à une AICD aberrante des cellules T et à une tolérance périphérique défectueuse. Étant donné que les cellules dendritiques sont les cellules présentatrices d'antigènes les plus importantes du système immunitaire , leur activité doit être étroitement régulée par des mécanismes tels que l'apoptose. Les chercheurs ont découvert que les souris contenant des cellules dendritiques Bim -/-, donc incapables d'induire une apoptose efficace, souffrent davantage de maladies auto-immunes que celles qui ont des cellules dendritiques normales. D'autres études ont montré que la durée de vie des cellules dendritiques peut être en partie contrôlée par un minuteur dépendant de l'anti-apoptotique Bcl-2.
Autre
L'apoptose joue un rôle important dans la régulation de diverses maladies. Par exemple, la schizophrénie est un trouble psychiatrique dans lequel un rapport anormal de facteurs pro- et anti-apoptotiques peut contribuer à la pathogenèse. Certaines données suggèrent que cela peut résulter d'une expression anormale de Bcl-2 et d'une expression accrue de la caspase-3 .
Utilisation diagnostique
Les anticorps anti-Bcl-2 peuvent être utilisés en immunohistochimie pour identifier les cellules contenant l'antigène. Dans les tissus sains, ces anticorps réagissent avec les cellules B de la zone du manteau , ainsi qu'avec certaines cellules T. Cependant, les cellules positives augmentent considérablement dans le lymphome folliculaire , ainsi que dans de nombreuses autres formes de cancer. Dans certains cas, la présence ou l'absence de coloration Bcl-2 dans les biopsies peut être importante pour le pronostic du patient ou la probabilité de rechute .
Thérapies ciblées
Les inhibiteurs ciblés et sélectifs de Bcl-2 qui sont en cours de développement ou qui sont actuellement en clinique comprennent :
Oblimersen
Un médicament oligonucléotidique antisens, l'oblimersen (G3139), a été développé par Genta Incorporated pour cibler Bcl-2. Un brin d'ADN ou d'ARN antisens est non codant et complémentaire du brin codant (qui est le modèle pour produire respectivement l'ARN ou la protéine). Un médicament antisens est une courte séquence d'ARN qui s'hybride avec l'ARNm et l'inactive, empêchant la formation de la protéine .
La prolifération des cellules du lymphome humain (avec translocation t(14;18)) pourrait être inhibée par l'ARN antisens ciblant la région du codon de départ de l'ARNm Bcl-2 . Des études in vitro ont conduit à l'identification de Genasense, qui est complémentaire des 6 premiers codons de l'ARNm Bcl-2.
Ces essais ont montré des résultats positifs lors des essais de phase I/II sur le lymphome. Un essai de phase III à grande échelle a été lancé en 2004. En 2016, le médicament n'avait pas été approuvé et son développeur avait cessé ses activités.
ABT-737 et navitoclax (ABT-263)
Au milieu des années 2000, les laboratoires Abbott ont développé un nouvel inhibiteur de Bcl-2, Bcl-xL et Bcl-w, connu sous le nom d' ABT-737 . Ce composé fait partie d'un groupe d'inhibiteurs à petites molécules mimétiques de BH3 (SMI) qui ciblent ces protéines de la famille Bcl-2, mais pas A1 ou Mcl-1 . L'ABT-737 est supérieur aux inhibiteurs de BCL-2 précédents en raison de sa plus grande affinité pour Bcl-2, Bcl-xL et Bcl-w. Des études in vitro ont montré que les cellules primaires de patients atteints de tumeurs malignes à cellules B sont sensibles à l'ABT-737.
Dans les modèles animaux, il améliore la survie, provoque une régression tumorale et guérit un pourcentage élevé de souris. Dans les études précliniques utilisant des xénogreffes de patients , l'ABT-737 a montré une efficacité pour traiter le lymphome et d'autres cancers du sang. En raison de ses propriétés pharmacologiques défavorables, l'ABT-737 n'est pas approprié pour les essais cliniques, tandis que son dérivé biodisponible par voie orale, le navitoclax (ABT-263), a une activité similaire sur les lignées cellulaires du cancer du poumon à petites cellules (SCLC) et est entré dans les essais cliniques. une thrombocytopénie mécaniste limitant la dose a été observée chez les patients sous traitement en raison de l'inhibition de Bcl-xL dans les plaquettes .
Vénétoclax (ABT-199)
En raison d'une thrombocytopénie dose-limitante du navitoclax résultant de l'inhibition de Bcl-xL, Abbvie a développé avec succès l'inhibiteur hautement sélectif vénétoclax (ABT-199), qui inhibe Bcl-2, mais pas Bcl-xL ou Bcl-w. [31] Des essais cliniques ont étudié les effets du vénétoclax, un médicament mimétique du BH3 conçu pour bloquer la fonction de la protéine Bcl-2, sur des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC). De bonnes réponses ont été rapportées et la thrombocytopénie n'a plus été observée. Un essai de phase 3 a débuté en décembre 2015. Il a été approuvé par la FDA américaine en avril 2016 comme traitement de deuxième intention pour la LLC associée à une délétion 17-p. Il s'agissait de la première approbation par la FDA d'un inhibiteur de BCL-2. En juin 2018, la FDA a élargi l’approbation à toute personne atteinte de LLC ou de lymphome lymphocytaire à petits lymphocytes, avec ou sans délétion 17p, toujours comme traitement de deuxième intention.
Sonrotoclax (BGB-11417)
Une résistance au médicament Vénétoclax a été observée avec la mutation G101V du gène BCL-2 observée chez les patients en rechute. Le Sonrotoclax montre une plus grande inhibition de la croissance tumorale dans les modèles de tumeurs hématologiques que le Vénétoclax et inhibe les variants BCL-2 résistants au Vénétoclax. Le Sonrotoclax fait l'objet d'études cliniques en monothérapie et en association avec d'autres agents anticancéreux.
Interactions
Il a été démontré que Bcl-2 interagit avec :