Dommages cellulaires

Les dommages cellulaires (également appelés lésions cellulaires ) sont une variété de changements de stress qu'une cellule subit en raison de changements environnementaux externes et internes. Cela peut être dû, entre autres, à des facteurs physiques, chimiques, infectieux, biologiques, nutritionnels ou immunologiques. Les dommages cellulaires peuvent être réversibles ou irréversibles. Selon l'étendue de la lésion, la réponse cellulaire peut être adaptative et, lorsque cela est possible, l'homéostasie est rétablie. La mort cellulaire survient lorsque la gravité de la lésion dépasse la capacité de la cellule à se réparer. La mort cellulaire est relative à la fois à la durée d'exposition à un stimulus nocif et à la gravité des dommages causés. La mort cellulaire peut survenir par nécrose ou apoptose .

• Les agents physiques tels que la chaleur ou les radiations peuvent endommager une cellule en cuisant ou en coagulant littéralement son contenu.
• Un apport nutritionnel altéré, comme le manque d'oxygène ou de glucose , ou une production altérée d' adénosine triphosphate (ATP) peuvent priver la cellule des matériaux essentiels nécessaires à sa survie.
• Métabolique : Hypoxie et ischémie
• Agents chimiques
• Agents microbiens : virus et bactéries
• Agents immunologiques : allergies et maladies auto-immunes, telles que la maladie de Parkinson et la maladie d'Alzheimer .
• Facteurs génétiques, tels que le syndrome de Down et l'anémie falciforme

Les composants les plus notables de la cellule qui sont les cibles des dommages cellulaires sont l’ ADN et la membrane cellulaire .

• Dommages à l'ADN : Dans les cellules humaines, les activités métaboliques normales et les facteurs environnementaux tels que la lumière ultraviolette et d'autres rayonnements peuvent provoquer des dommages à l'ADN, entraînant jusqu'à un million de lésions moléculaires individuelles par cellule et par jour.
• Dommages à la membrane : les dommages à la membrane cellulaire perturbent l'état des électrolytes cellulaires , par exemple le calcium , qui, lorsqu'il augmente constamment, induit l'apoptose .
• Dommages mitochondriaux : peuvent survenir en raison d’une diminution de l’ATP ou d’une modification de la perméabilité mitochondriale .
• Dommages aux ribosomes : dommages aux protéines ribosomiques et cellulaires tels que le mauvais repliement des protéines , conduisant à l'activation des enzymes apoptotiques.

Certains dommages cellulaires peuvent être inversés une fois le stress éliminé ou si des changements cellulaires compensatoires se produisent. Les cellules peuvent retrouver leur pleine fonction, mais dans certains cas, un certain degré de lésion subsistera.

Le gonflement cellulaire (ou gonflement trouble) peut survenir en raison d' une hypoxie cellulaire , qui endommage la pompe membranaire sodium-potassium ; il est réversible lorsque la cause est éliminée. Le gonflement cellulaire est la première manifestation de presque toutes les formes de lésion cellulaire. Lorsqu'il affecte de nombreuses cellules d'un organe, il provoque une pâleur, une augmentation de la turgescence et une augmentation du poids de l'organe. À l'examen microscopique, de petites vacuoles claires peuvent être observées dans le cytoplasme ; elles représentent des segments distendus et pincés du réticulum endoplasmique . Ce type de lésion non mortelle est parfois appelé changement hydropique ou dégénérescence vacuolaire. La dégénérescence hydropique est une forme grave de gonflement trouble. Elle survient en cas d'hypokaliémie due à des vomissements ou à une diarrhée.

Les changements ultrastructuraux des lésions cellulaires réversibles comprennent :

• Bulles
• Émoussant
• distorsion des microvillosités
• relâchement des attaches intercellulaires
• changements mitochondriaux
• dilatation du réticulum endoplasmique

En cas de modification graisseuse , la cellule a été endommagée et est incapable de métaboliser correctement les graisses. De petites vacuoles de graisse s'accumulent et se dispersent dans le cytoplasme. Une modification graisseuse légère peut n'avoir aucun effet sur la fonction cellulaire ; cependant, une modification graisseuse plus grave peut altérer la fonction cellulaire. Dans le foie, l'élargissement des hépatocytes dû à une modification graisseuse peut comprimer les canalicules biliaires adjacents , entraînant une cholestase . Selon la cause et la gravité de l'accumulation de lipides, la modification graisseuse est généralement réversible. La modification graisseuse est également connue sous le nom de dégénérescence graisseuse, métamorphose graisseuse ou stéatose graisseuse.

La nécrose est caractérisée par un gonflement cytoplasmique, des dommages irréversibles à la membrane plasmique et une dégradation des organites conduisant à la mort cellulaire. Les stades de la nécrose cellulaire comprennent la pycnose , l'agglutination des chromosomes et le rétrécissement du noyau de la cellule ; la caryorrhexis , la fragmentation du noyau et la rupture de la chromatine en granules non structurés ; et la caryolyse , la dissolution du noyau cellulaire. Les composants cytosoliques qui s'infiltrent à travers la membrane plasmique endommagée dans l'espace extracellulaire peuvent provoquer une réponse inflammatoire.

Il existe six types de nécrose :

• Nécrose coagulative
• Nécrose liquéfactive
• Nécrose caséeuse
• Nécrose graisseuse
• Nécrose des fibromes
• Nécrose gangréneuse

L'apoptose est la mort cellulaire programmée des cellules superflues ou potentiellement nocives dans le corps. Il s'agit d'un processus dépendant de l'énergie médié par des enzymes protéolytiques appelées caspases, qui déclenchent la mort cellulaire par le clivage de protéines spécifiques dans le cytoplasme et le noyau. Les cellules mourantes rétrécissent et se condensent en corps apoptotiques. La surface cellulaire est modifiée de manière à afficher des propriétés qui conduisent à une phagocytose rapide par les macrophages ou les cellules voisines. Contrairement à la mort cellulaire nécrotique, les cellules voisines ne sont pas endommagées par l'apoptose car les produits cytosoliques sont isolés en toute sécurité par les membranes avant de subir la phagocytose. Elle est considérée comme un composant important de divers bioprocessus, notamment le renouvellement cellulaire, l'atrophie hormono-dépendante, le bon développement et le bon fonctionnement du système immunitaire et embryonnaire. Elle contribue également à la mort cellulaire induite par des produits chimiques, qui est génétiquement médiée. Il existe des preuves que certains symptômes de « l'apoptose », tels que l'activation de l'endonucléase, peuvent être induits de manière inexacte sans engager une cascade génétique. Il devient également évident que la mitose et l'apoptose sont liées d'une certaine manière et que l'équilibre atteint dépend des signaux reçus des facteurs de croissance ou de survie appropriés. Des recherches sont actuellement menées pour se concentrer sur l' élucidation et l'analyse des mécanismes du cycle cellulaire et des voies de signalisation qui contrôlent l'arrêt du cycle cellulaire et l'apoptose. Chez l'adulte moyen, entre 50 et 70 milliards de cellules meurent chaque jour à cause de l'apoptose. L'inhibition de l'apoptose peut entraîner un certain nombre de cancers, de maladies auto-immunes, de maladies inflammatoires et d'infections virales. L'apoptose hyperactive peut entraîner des maladies neurodégénératives, des maladies hématologiques et des lésions tissulaires.

Lorsqu'une cellule est endommagée, le corps essaie de la réparer ou de la remplacer pour qu'elle continue à fonctionner normalement. Si une cellule meurt, le corps l'élimine et la remplace par une autre cellule fonctionnelle, ou comble le vide avec du tissu conjonctif pour fournir un soutien structurel aux cellules restantes. Le principe du processus de réparation est de combler le vide causé par les cellules endommagées pour retrouver une continuité structurelle. Les cellules normales tentent de régénérer les cellules endommagées, mais cela n'est pas toujours possible.

Régénération des cellules parenchymateuses , ou cellules fonctionnelles, d'un organisme. Le corps peut fabriquer davantage de cellules pour remplacer les cellules endommagées, ce qui permet de maintenir l'organe ou le tissu intact et pleinement fonctionnel.

Lorsqu'une cellule ne peut pas être régénérée, le corps la remplace par du tissu conjonctif stromal pour maintenir la fonction du tissu ou de l'organe. Les cellules stromales sont les cellules qui soutiennent les cellules parenchymateuses de tout organe. Les fibroblastes, les cellules immunitaires, les péricytes et les cellules inflammatoires sont les types de cellules stromales les plus courants.

La diminution de l'ATP (adénosine triphosphate) est une altération biologique courante qui se produit en cas de lésion cellulaire. Ce changement peut se produire malgré l'agent déclencheur de la lésion cellulaire. Une réduction de l'ATP intracellulaire peut avoir un certain nombre de conséquences fonctionnelles et morphologiques lors d'une lésion cellulaire. Ces effets comprennent :

• Défaillance des pompes dépendantes de l'ATP ( Na⁺
  /K⁺
  pompe et Ca²⁺
  pompe ), entraînant un afflux net de Na⁺
  et Ca²⁺
  ions et gonflement osmotique.
• Les cellules appauvries en ATP commencent à entreprendre un métabolisme anaérobie pour extraire de l'énergie du glycogène , ce que l'on appelle la glycogénolyse .
• Il en résulte une diminution conséquente du pH intracellulaire de la cellule, ce qui favorise des processus enzymatiques nocifs.
• Une agrégation précoce de la chromatine nucléaire se produit alors, connue sous le nom de pycnose , et conduit à la mort cellulaire éventuelle.

Les dommages à l'ADN (ou à l'ARN dans le cas de certains génomes viraux) semblent être un problème fondamental pour la vie. Comme l'a noté Haynes, les sous-unités de l'ADN ne sont dotées d'aucune sorte particulière de stabilité mécanique quantique, et l'ADN est donc vulnérable à toutes les « horreurs chimiques » qui pourraient survenir à une telle molécule dans un milieu aqueux chaud. Ces horreurs chimiques sont des dommages à l'ADN qui incluent divers types de modification des bases de l'ADN, des cassures simple et double brin et des liaisons croisées entre brins (voir Dommages à l'ADN (naturels)) . Les dommages à l'ADN sont distincts des mutations bien que les deux soient des erreurs dans l'ADN. Alors que les dommages à l'ADN sont des altérations chimiques et structurelles anormales, les mutations impliquent généralement les quatre bases normales dans de nouveaux arrangements. Les mutations peuvent être répliquées, et donc héritées lorsque l'ADN se réplique. En revanche, les dommages à l'ADN sont des structures altérées qui ne peuvent pas, elles-mêmes, être répliquées.

Plusieurs processus de réparation différents peuvent éliminer les dommages à l'ADN (voir le tableau dans Réparation de l'ADN ). Cependant, les dommages à l'ADN qui ne sont pas réparés peuvent avoir des conséquences néfastes. Les dommages à l'ADN peuvent bloquer la réplication ou la transcription des gènes. Ces blocages peuvent conduire à la mort cellulaire. Dans les organismes multicellulaires, la mort cellulaire en réponse aux dommages à l'ADN peut se produire par un processus programmé, l'apoptose. Alternativement, lorsque l'ADN polymérase réplique un brin modèle contenant un site endommagé, elle peut contourner de manière inexacte les dommages et, par conséquent, introduire une base incorrecte conduisant à une mutation. Expérimentalement, les taux de mutation augmentent considérablement dans les cellules défectueuses dans la réparation des mésappariements de l'ADN ou dans la réparation par recombinaison homologue (HRR).

Chez les procaryotes comme chez les eucaryotes, les génomes d'ADN sont vulnérables aux attaques de substances chimiques réactives naturellement produites dans l'environnement intracellulaire et d'agents provenant de sources externes. Une source interne importante de dommages à l'ADN chez les procaryotes comme chez les eucaryotes est constituée par les espèces réactives de l'oxygène (ERO) formées comme sous-produits du métabolisme aérobie normal. Chez les eucaryotes, les réactions oxydatives sont une source majeure de dommages à l'ADN (voir Dommages à l'ADN (naturels) et Sedelnikova et al. ). Chez l'homme, environ 10 000 dommages oxydatifs à l'ADN se produisent par cellule et par jour. Chez le rat, qui a un taux métabolique plus élevé que l'homme, environ 100 000 dommages oxydatifs à l'ADN se produisent par cellule et par jour. Français Chez les bactéries en croissance aérobie, les ROS semblent être une source majeure de dommages à l'ADN, comme l'indique l'observation selon laquelle 89 % des mutations de substitution de base spontanées sont causées par l'introduction de dommages monocaténaires induits par les ROS, suivis d'une réplication sujette aux erreurs au-delà de ces dommages. Les dommages oxydatifs de l'ADN n'impliquent généralement qu'un seul des brins d'ADN à un site endommagé, mais environ 1 à 2 % des dommages impliquent les deux brins. Les dommages double brin comprennent les cassures double brin (DSB) et les liaisons croisées entre brins. Pour les humains, le nombre moyen estimé de DSB d'ADN endogènes par cellule se produisant à chaque génération cellulaire est d'environ 50. Ce niveau de formation de DSB reflète probablement le niveau naturel de dommages causés, en grande partie, par les ROS produits par le métabolisme actif.

Cinq voies principales sont utilisées pour réparer différents types de dommages à l'ADN. Ces cinq voies sont la réparation par excision de nucléotides, la réparation par excision de bases, la réparation des mésappariements, la jonction d'extrémités non homologues et la réparation par recombinaison homologue (HRR) (voir le tableau dans la réparation de l'ADN ) et la référence. Seule la HRR peut réparer avec précision les dommages double brin, tels que les DSB. La voie HRR nécessite qu'un deuxième chromosome homologue soit disponible pour permettre la récupération des informations perdues par le premier chromosome en raison des dommages double brin.

Les dommages à l'ADN semblent jouer un rôle clé dans le vieillissement des mammifères, et un niveau adéquat de réparation de l'ADN favorise la longévité (voir la théorie des dommages à l'ADN du vieillissement et la référence ). De plus, une incidence accrue de dommages à l'ADN et/ou une réparation réduite de l'ADN entraînent un risque accru de cancer (voir Cancer , Carcinogenèse et Néoplasme ) et la référence ). De plus, la capacité de HRR à réparer avec précision et efficacité les dommages à l'ADN double brin a probablement joué un rôle clé dans l'évolution de la reproduction sexuée (voir Évolution de la reproduction sexuée et référence). Chez les eucaryotes actuels, HRR pendant la méiose offre le principal avantage de maintenir la fertilité.