Zone de déclenchement des chimiorécepteurs

La zone de déclenchement des chimiorécepteurs ( CTZ ) est une zone de la moelle allongée qui reçoit des apports de médicaments ou d'hormones transmissibles par le sang et communique avec d'autres structures du centre du vomissement pour déclencher les vomissements . La CTZ est située dans l' area postrema , qui se trouve au plancher du quatrième ventricule et à l'extérieur de la barrière hémato-encéphalique . Elle fait également partie du centre du vomissement lui-même. Les neurotransmetteurs impliqués dans le contrôle des nausées et des vomissements comprennent l'acétylcholine , la dopamine , l'histamine (récepteur H1), la substance P (récepteur NK-1) et la sérotonine (récepteur 5-HT3). Il existe également des récepteurs opioïdes présents, qui peuvent être impliqués dans le mécanisme par lequel les opiacés provoquent des nausées et des vomissements. La barrière hémato-encéphalique n'est pas aussi développée ici ; par conséquent, des médicaments tels que la dopamine qui ne peuvent normalement pas pénétrer dans le SNC peuvent toujours stimuler la CTZ.

Le CTZ se trouve dans la moelle allongée, qui est phylogénétiquement la partie la plus ancienne du système nerveux central. Les premières formes de vie ont développé un tronc cérébral , ou cerveau interne, et rien de plus. Cette partie du cerveau est responsable des instincts et des réactions de survie de base, par exemple pour faire tourner la tête d'un organisme et regarder là où un stimulus auditif a été entendu. Le tronc cérébral est l'endroit où se trouve la moelle, et donc aussi l'area postrema et le CTZ. Ensuite, les formes de vie ultérieures ont développé un autre segment du cerveau, qui comprend le système limbique . Cette zone du cerveau est responsable de la production d'émotions et de réponses émotionnelles aux stimuli externes, et est également impliquée de manière significative dans les systèmes de mémoire et de récompense. Du point de vue de l'évolution, le cortex cérébral est le développement le plus récent. Cette zone du cerveau est responsable de la pensée critique et du raisonnement, et participe activement à la prise de décision. Il a été découvert qu'une cause majeure de l'intelligence accrue chez les espèces, y compris les humains, est l'augmentation des neurones corticaux dans le cerveau. La réaction émétique a été choisie à des fins de protection et sert de protection contre l'empoisonnement du corps. Cette réaction permet d'éliminer les toxines et les médicaments du corps en activant le contrôle des motoneurones qui stimulent les muscles de la poitrine et du diaphragme thoracique pour expulser le contenu de l'estomac.

Étant donné que la CTZ est située dans l'area postrema, un organe sensoriel circumventriculaire, elle ne possède pas de barrière hémato-encéphalique . Cela signifie que de grosses molécules polaires, telles que les toxines émétiques, peuvent diffuser et atteindre la CTZ assez facilement. En effet, la moelle allongée est située dans la zone du cerveau, la partie la plus inférieure, qui ne possède pas de barrière hémato-encéphalique robuste et hautement développée. Sans cette barrière, les médicaments émétiques et les toxines sont libres d'interagir avec un récepteur , ou plusieurs récepteurs situés dans la CTZ. Ces récepteurs de la CTZ sont appelés chimiorécepteurs car ils interagissent avec différents types de molécules qui sont généralement appelées neurotransmetteurs . Ces neurotransmetteurs exercent leurs effets sur les récepteurs de la CTZ en se liant à eux, ce qui déclenche une chaîne d'événements qui produit un potentiel d'action . Des études ont montré que les neurones de la CTZ augmentent leur taux de décharge lorsqu'ils sont exposés à des substances émétiques.

Le CTZ possède de nombreux types de récepteurs différents, qui sont spécifiques à différents types de toxines ou de médicaments qui peuvent être présents dans la circulation sanguine et qui peuvent donc affecter le CTZ. Les types de récepteurs du CTZ comprennent les récepteurs de la dopamine , de la sérotonine , de l'histamine , de la substance P , des opioïdes et de l'acétylcholine . Il a été découvert que les neurones cholinergiques sont en fait nicotiniques. Ces récepteurs sont censés surveiller la quantité de neurotransmetteur associé à ces récepteurs dans le sang. Par exemple, le CTZ possède des récepteurs opioïdes qui surveillent le niveau d'opioïdes dans le sang, et lorsque la quantité d'opioïdes dans le sang atteint un certain niveau, les récepteurs opioïdes du CTZ signalent au reste du centre du vomissement de déclencher le vomissement. Cela est dû au fait que le CTZ envoie la commande « vomir » par le biais de potentiels d'action, et ces potentiels d'action spécifiques qui déclenchent les vomissements ne sont produits que lorsqu'une certaine quantité d'opioïdes se lie à une certaine quantité de récepteurs opioïdes dans le CTZ. Les neurones du CTZ, et de l'area postrema en général, ont en fait deux types de récepteurs : ceux situés à la surface du neurone et ceux qui sont situés plus profondément dans les dendrites .

Les récepteurs à la surface du neurone sont des chimiorécepteurs qui sont activés par contact direct avec des substances émétiques dans le sang, tandis que les récepteurs qui sont plus profondément situés sur les dendrites sont des récepteurs qui sont activés en réponse aux chimiorécepteurs activés à la surface.

Le centre du vomissement du cerveau fait référence aux groupes de neurones vaguement organisés dans la moelle qui incluent le CTZ dans l'area postrema et le noyau du tractus solitaire . L'une des façons dont la zone de déclenchement des chimiorécepteurs met en œuvre ses effets sur le centre du vomissement est l'activation des récepteurs opioïdes mu et delta. L'activation de ces récepteurs opioïdes dans le CTZ est particulièrement importante pour les patients qui prennent régulièrement des analgésiques à base d'opioïdes. Cependant, les opioïdes ne jouent pas de rôle dans la communication avec le centre du vomissement du cerveau, ils induisent seulement la communication. Il a été découvert que la dopamine et la sérotonine jouent le rôle le plus important dans la communication du CTZ au reste du centre du vomissement, ainsi que l'histamine. Les chimiorécepteurs du CTZ transmettent des informations sur la présence d'agents émétiques dans le sang au noyau du tractus solitaire (NTS) adjacent. Le relais se produit par l'initiation d'un potentiel d'action, qui est provoqué par le chimiorécepteur provoquant un changement de potentiel électrique dans le neurone dans lequel il est intégré, ce qui provoque ensuite un potentiel d'action. Cela se produit constamment, de sorte que les chimiorécepteurs du CTZ envoient continuellement des informations sur la quantité d'agents émétiques présents dans le sang, même lorsque les vomissements ne sont pas signalés. Le NTS est organisé en sous-noyaux qui dirigent de nombreuses fonctions différentes liées à la déglutition, à la sensation gastrique, à la sensation laryngée et pharyngée, à la fonction des barorécepteurs et à la respiration. Le NTS dirige les signaux concernant ces fonctions vers un générateur de motifs central (CPG). Ce CPG coordonne en fait les séquences de mouvements physiques pendant les vomissements. Les principaux neurotransmetteurs impliqués dans la communication entre le CTZ et le centre de vomissement restant sont la sérotonine, la dopamine, l'histamine et les opioïdes endogènes qui comprennent les endorphines , les enképhalines et la dynorphine .

Le CTZ communique avec les autres parties du centre du vomissement par l'intermédiaire de neurones contenant _des récepteurs 5-HT3 _, D2 , H1 et H2 _. [ Il a été observé que l'administration intraventriculaire d'histamine chez les chiens provoque une réponse émétique. _[l' histamine joue un rôle important dans la signalisation de l'action émétique dans le CTZ. Il a été démontré que certaines classes de molécules inhibent la réponse émétique due à l'histamine, notamment la mépyramine , la burimamide et la métiamide .

Des études récentes ont montré que les inhibiteurs de la phosphodiestérase 4 (PDE4), comme le Rolipram , provoquent des vomissements parmi leurs effets secondaires. Il a été constaté que ces isoformes de la PDE4 sont exprimées dans la CTZ et dans le tronc cérébral en général. Les produits d'ARNm des gènes qui codent pour ces isoformes de la PDE4 sont abondants dans la CTZ, et non seulement localisés dans les neurones de la CTZ , mais aussi dans les cellules gliales et les vaisseaux sanguins associés aux neurones de la CTZ. Les ARNm de la PDE4 sont davantage transcrits dans l'area postrema et la CTZ que partout ailleurs dans le tronc cérébral. La PDE4 dégrade les liaisons phosphodiester dans la seconde molécule messagère , l'adénosine monophosphate cyclique (AMPc), qui est l'un des moyens par lesquels le cerveau relaie les informations. En modifiant la signalisation de l'AMPc dans la CTZ, on pense que cela pourrait médiatiser les effets émétiques des inhibiteurs de la PDE4 dans la CTZ.

La plupart des neurones situés dans la CTZ expriment des canaux cationiques activés par hyperpolarisation (canaux H). Étant donné que les neurones de la CTZ transmettent des informations relatives aux vomissements aux autres parties du centre du vomissement, on pensait que ces canaux H pourraient jouer un rôle dans les nausées et la réponse émétique. Récemment, des preuves de cette notion selon laquelle les canaux H des neurones de la CTZ jouent un rôle dans les vomissements ont été mises en lumière. Il a été découvert que le ZD7288, qui est un inhibiteur des canaux H, inhibait l'acquisition de l'aversion conditionnée au goût (CTA) chez les rats et réduisait l'expression de c-Fos induite par l'apomorphine dans l'area postrema où se trouve la CTZ. Cela suggère que les neurones qui expriment les canaux H dans la CTZ et l'area postrema sont impliqués dans les nausées et la réponse émétique.

Cela intègre la réponse émétique. C'est la zone dans laquelle « une décision finale est prise » quant à l'opportunité d'évoquer une réponse émétique. Cette décision repose en grande partie sur les informations que le CTZ transmet au reste du centre du vomissement, mais aussi aux chimiorécepteurs du tractus gastro-intestinal , aux informations envoyées au centre du vomissement par le système vestibulaire et aux centres d'ordre supérieur situés dans le cortex. Le centre du vomissement n'est pas un endroit discret ou spécifique du cerveau, mais plutôt une zone composée de nombreux noyaux, axones et récepteurs qui provoquent ensemble les changements physiques nécessaires pour induire le vomissement. De plus, les vomissements peuvent survenir par stimulation neuronale directe du centre du vomissement.

Les lésions de la CTZ peuvent être provoquées par un accident vasculaire cérébral , une blessure physique ou une surexcitation entraînant la mort des neurones. Une fois les lésions survenues, les effets peuvent entraîner la disparition de la réponse émétique ou l'aggraver, provoquant dans certains cas des vomissements intraitables qui laissent les patients dans une détresse grave. Dans de tels cas, si les lésions sont suffisamment graves, il est difficile d'inhiber une réponse émétique intraitable, car les chimiorécepteurs de la CTZ sont physiquement endommagés ou entravés d'une manière ou d'une autre. Récemment, il a été découvert que des changements physiques dans l'area postrema et la CTZ provoquent ou inhibent les vomissements. Plus précisément, la compression des vaisseaux sanguins qui sont physiquement situés à proximité ou autour de la CTZ, et qui entraînent une compression physique de l'area postrema dans son ensemble, s'est avérée être la cause de vomissements chroniques médicalement intraitables et de perte de poids. La décompression microvasculaire chirurgicale a entraîné une résolution postopératoire et à long terme des vomissements.

Les médicaments antiémétiques ciblent souvent le CTZ pour inhiber complètement ou réduire considérablement les vomissements. La plupart d'entre eux agissent en empêchant certains médicaments transmissibles par le sang (généralement des analgésiques ou des stimulants ) de se lier à leurs récepteurs respectifs situés dans le CTZ. Les médicaments antiémétiques peuvent bloquer le site de liaison d'un chimiorécepteur dans le CTZ, de sorte que l'agent émétique ne peut pas s'y lier pour provoquer ses effets émétiques. Les médicaments antiémétiques peuvent également agir en se liant à un chimiorécepteur dans le CTZ, mais au lieu de déclencher des vomissements, le médicament peut amener les récepteurs à envoyer des signaux aux autres parties du centre des vomissements qui inhibent les vomissements. De plus, certains médicaments antiémétiques agissent en diminuant la quantité de dopamine dans le cerveau, ce qui affecte à son tour la quantité de dopamine qui entre en contact avec les récepteurs de la dopamine dans le CTZ. D'autres médicaments antiémétiques fonctionnent de manière similaire en diminuant une substance différente dans le cerveau qui est connue pour interagir avec les chimiorécepteurs du CTZ qui provoquent les vomissements.

Souvent, les médecins « prétraitent » les patients susceptibles de présenter des réactions émétiques en raison des médicaments qu’ils leur prescrivent. En général, les analgésiques tels que les opioïdes sont co-prescrits avec des médicaments antiémétiques pour arrêter la réaction émétique due à l’analgésique avant même qu’il ne puisse agir sur la CTZ. De cette façon, le patient n’a pas à s’inquiéter du fait que la prescription du médecin pour traiter sa douleur lui cause un inconfort grave par des vomissements.

La chimiothérapie est une cause majeure de vomissements et peut souvent provoquer des réactions émétiques sévères et fréquentes. En effet, les agents de chimiothérapie circulant dans le sang activent la CTZ de manière à provoquer des vomissements. Les patients recevant une chimiothérapie se voient souvent prescrire des médicaments antiémétiques.