Sélection clonale

En immunologie , la théorie de la sélection clonale explique les fonctions des cellules du système immunitaire ( lymphocytes ) en réponse à des antigènes spécifiques envahissant le corps. Le concept a été introduit par le médecin australien Frank Macfarlane Burnet en 1957, dans une tentative d'expliquer la grande diversité des anticorps formés lors du déclenchement de la réponse immunitaire . La théorie est devenue le modèle largement accepté de la façon dont le système immunitaire humain réagit à l'infection et de la façon dont certains types de lymphocytes B et T sont sélectionnés pour la destruction d' antigènes spécifiques .

La théorie stipule que dans un groupe préexistant de lymphocytes (cellules B et T), un antigène spécifique active (c'est-à-dire sélectionne) uniquement sa cellule contre-spécifique, qui incite alors cette cellule particulière à se multiplier, produisant des clones identiques pour la production d'anticorps. Cette activation se produit dans les organes lymphoïdes secondaires tels que la rate et les ganglions lymphatiques . En bref, la théorie est une explication du mécanisme de génération de diversité de spécificité des anticorps. La première preuve expérimentale est apparue en 1958, lorsque Gustav Nossal et Joshua Lederberg ont montré qu'une cellule B ne produit toujours qu'un seul anticorps. L'idée s'est avérée être le fondement de l'immunologie moléculaire, en particulier de l'immunité adaptative .

La théorie de la sélection clonale peut être résumée par les quatre principes suivants :

• Chaque lymphocyte porte un seul type de récepteur avec une spécificité unique (générée par recombinaison V(D)J ).
• L’occupation du récepteur est nécessaire à l’activation cellulaire.
• Les cellules effectrices différenciées dérivées d’un lymphocyte activé portent des récepteurs de spécificité identique à celle de la cellule mère.
• Les lymphocytes porteurs de récepteurs pour les molécules du soi (c'est-à-dire les antigènes endogènes produits dans le corps) sont détruits à un stade précoce.

En 1900, Paul Ehrlich proposa la théorie dite de la chaîne latérale pour la production d'anticorps. Selon cette théorie, certaines cellules présentent à leur surface différentes « chaînes latérales » (c'est-à-dire des anticorps liés à la membrane) capables de réagir avec différents antigènes. Lorsqu'un antigène est présent, il se lie à une chaîne latérale correspondante. La cellule cesse alors de produire toutes les autres chaînes latérales et commence une synthèse et une sécrétion intensives de la chaîne latérale de liaison à l'antigène sous forme d'anticorps soluble. Bien que distincte de la sélection clonale, l'idée d'Ehrlich était une théorie de la sélection bien plus précise que les théories instructives qui ont dominé l'immunologie au cours des décennies suivantes.

En 1955, l'immunologiste danois Niels Jerne a émis l'hypothèse selon laquelle il existe déjà une vaste gamme d'anticorps solubles dans le sérum avant toute infection. L'entrée d'un antigène dans le corps entraîne la sélection d'un seul type d'anticorps qui lui correspond. Cela se produirait par le fait que certaines cellules phagocytent les complexes immuns et reproduisent d'une manière ou d'une autre la structure de l'anticorps pour en produire davantage.

En 1957, David W. Talmage a émis l'hypothèse que les antigènes se lient aux anticorps présents à la surface des cellules productrices d'anticorps et que « seules les cellules dont le produit synthétisé a une affinité pour l'antigène sont sélectionnées pour la multiplication ». La principale différence avec la théorie d'Ehrlich était que chaque cellule était censée synthétiser un seul type d'anticorps. Après la liaison à l'antigène, la cellule prolifère, formant des clones avec des anticorps identiques.

Plus tard en 1957, l'immunologiste australien Frank Macfarlane Burnet publia un article intitulé « Une modification de la théorie de Jerne sur la production d'anticorps utilisant le concept de sélection clonale » dans le plutôt obscur Australian Journal of Science . Burnet y développa les idées de Talmage et nomma la théorie résultante « théorie de la sélection clonale ». Il formalisa davantage la théorie dans son livre de 1959 The Clonal Selection Theory of Acquired Immunity . Il expliqua la mémoire immunologique comme le clonage de deux types de lymphocytes. L'un des clones agit immédiatement pour combattre l'infection tandis que l'autre a une durée de vie plus longue, restant dans le système immunitaire pendant une longue période et provoquant une immunité à cet antigène. Selon l'hypothèse de Burnet, parmi les anticorps se trouvent des molécules qui peuvent probablement correspondre avec des degrés de précision variables à tous, ou pratiquement à tous, les déterminants antigéniques présents dans le matériel biologique autres que ceux caractéristiques du corps lui-même. Chaque type de motif est un produit spécifique d'un clone de lymphocytes et l'essence de l'hypothèse est que chaque cellule dispose automatiquement à sa surface de sites réactifs représentatifs équivalents à ceux de la globuline qu'elle produit. Lorsqu'un antigène pénètre dans le sang ou les fluides tissulaires, on suppose qu'il se fixe à la surface de tout lymphocyte portant des sites réactifs correspondant à l'un de ses déterminants antigéniques. La cellule est alors activée et subit une prolifération pour produire une variété de descendants. De cette manière, la prolifération préférentielle est initiée de tous les clones dont les sites réactifs correspondent aux déterminants antigéniques des antigènes présents dans le corps. Les descendants sont capables de libérer activement des anticorps solubles et des lymphocytes, les mêmes fonctions que les formes parentales.

En 1958, Gustav Nossal et Joshua Lederberg ont montré qu'un lymphocyte B ne produit toujours qu'un seul anticorps, ce qui constitue la première preuve directe soutenant la théorie de la sélection clonale.

Burnet et Peter Medawar ont travaillé ensemble pour comprendre la tolérance immunologique , un phénomène également expliqué par la sélection clonale. Il s'agit de la capacité de l'organisme à tolérer l'introduction de cellules avant le développement d'une réponse immunitaire, à condition que celle-ci se produise tôt dans le développement de l'organisme. Il existe un grand nombre de lymphocytes dans le système immunitaire, allant des cellules qui tolèrent les tissus du soi aux cellules qui ne le font pas. Cependant, seules les cellules tolérantes aux tissus du soi survivent au stade embryonnaire. Si des tissus non-soi sont introduits, les lymphocytes qui se développent sont ceux qui incluent les tissus non-soi en tant que tissus du soi.

En 1959, Burnet a proposé que dans certaines circonstances, des tissus pourraient être transplantés avec succès chez des receveurs étrangers. Ces travaux ont permis une meilleure compréhension du système immunitaire et de grandes avancées dans la transplantation de tissus. Burnet et Medawar ont partagé le prix Nobel de physiologie ou médecine en 1960.

En 1974, Niels Kaj Jerne a proposé que le système immunitaire fonctionne comme un réseau régulé par les interactions entre les parties variables des lymphocytes et les molécules qu'ils sécrètent. La théorie des réseaux immunitaires repose fermement sur le concept de sélection clonale. Jerne a remporté le prix Nobel de physiologie ou médecine en 1984, en grande partie pour ses contributions à la théorie des réseaux immunitaires.