Dimère de pyrimidine

Les dimères de pyrimidine représentent des lésions moléculaires provenant des bases thymine ou cytosine de l'ADN , résultant de réactions photochimiques . Ces lésions, généralement liées à des dommages directs à l'ADN , sont induites par la lumière ultraviolette (UV), en particulier UVC , entraînent la formation de liaisons covalentes entre les bases azotées adjacentes le long de la chaîne nucléotidique à proximité de leurs doubles liaisons carbone-carbone, les dimères photo-couplés sont fluorescents . Une telle dimérisation , qui peut également se produire dans l'ARN double brin (dsRNA) impliquant l'uracile ou la cytosine , conduit à la création de dimères de cyclobutane pyrimidine (CPD) et de photoproduits 6-4 . Ces lésions pré- mutagènes modifient la structure de l' hélice de l'ADN , entraînant un appariement de bases non canoniques anormal et, par conséquent, les thymines ou cytosines adjacentes dans l'ADN formeront un cycle cyclobutane lorsqu'elles seront jointes et provoqueront une distorsion de l'ADN. Cette distorsion empêche les mécanismes de réplication et de transcription de l’ADN au-delà du site de dimérisation.

Bien que jusqu'à 100 de ces réactions par seconde puissent se produire dans une cellule cutanée exposée à la lumière du soleil, entraînant des dommages à l'ADN , elles sont généralement rectifiées rapidement par réparation de l'ADN , comme par réactivation de la photolyase ou réparation par excision de nucléotides , cette dernière étant courante chez l'homme. À l'inverse, certaines bactéries utilisent la photolyase, alimentée par la lumière du soleil, pour réparer les dommages à l'ADN induits par les dimères de pyrimidine. Les lésions non réparées peuvent conduire à une incorporation erronée de nucléotides par la machinerie de polymérase . Des dommages importants à l'ADN peuvent précipiter des mutations dans le génome d'un organisme , aboutissant potentiellement à la formation de cellules cancéreuses . Les lésions non rectifiées peuvent également interférer avec la fonction de la polymérase, induire des erreurs de transcription ou de réplication , ou arrêter la réplication. Notamment, les dimères de pyrimidine contribuent aux coups de soleil et à la production de mélanine , et sont un facteur principal du développement du mélanome chez l'homme.

Les dimères de pyrimidine englobent plusieurs types, chacun avec des structures et des implications distinctes pour l’intégrité de l’ADN.

Le dimère de cyclobutane pyrimidine (CPD) est un dimère qui présente un cycle à quatre chaînons formé par la fusion de deux carbones à double liaison de pyrimidines adjacentes. Les CPD perturbent la formation de la paire de bases lors de la réplication de l'ADN , ce qui peut entraîner des mutations .

Le photoproduit 6–4 (6–4 pyrimidine– pyrimidone ou 6–4 pyrimidine–pyrimidinone) est une configuration dimère alternative constituée d'une liaison covalente simple reliant le carbone en position 6 (C6) d'un cycle pyrimidine et le carbone en position 4 (C4) du cycle de la base adjacente. mutagène plus élevé .

Un troisième type de lésion moléculaire est une pyrimidinone de Dewar , résultant de l' isomérisation réversible d'un photoproduit 6–4 sous une exposition supplémentaire à la lumière.

La mutagenèse, le processus de formation des mutations, est fortement influencée par les polymérases de translésion qui introduisent souvent des mutations sur les sites des dimères de pyrimidine. Cette occurrence est observée à la fois chez les procaryotes , par le biais de la réponse SOS à la mutagenèse, et chez les eucaryotes . Bien que les CPD thymine-thymine soient les lésions les plus courantes induites par les UV, les polymérases de translésion montrent une tendance à incorporer des adénines , ce qui entraîne la réplication précise des dimères de thymine le plus souvent. Inversement, les cytosines qui font partie des CPD sont susceptibles de se désaminer , ce qui conduit à une transition de la cytosine à la thymine, contribuant ainsi au processus de mutation.

Les dimères de pyrimidine introduisent des changements conformationnels locaux dans la structure de l'ADN , qui permettent la reconnaissance de la lésion par les enzymes de réparation. Dans la plupart des organismes (à l'exception des mammifères placentaires tels que les humains), ils peuvent être réparés par photoréactivation. La photoréactivation est un processus de réparation dans lequel les enzymes photolyases inversent les CPD à l'aide de réactions photochimiques . De plus, certaines photolyases peuvent également réparer 6-4 photoproduits des dommages à l'ADN induits par les UV. Les enzymes photolyases utilisent le flavine adénine dinucléotide (FAD) comme cofacteur dans le processus de réparation.

La dose d'UV qui réduit la survie d'une population de cellules de levure de type sauvage à 37 % est équivalente (en supposant une distribution de Poisson des coups) à la dose d'UV qui provoque en moyenne un coup mortel pour chacune des cellules de la population. Le nombre de dimères de pyrimidine induits par génome haploïde à cette dose a été mesuré à 27 000. Une souche de levure mutante défectueuse dans les trois voies par lesquelles les dimères de pyrimidine sont connus pour être réparés dans la levure a également été testée pour la sensibilité aux UV. Il a été constaté dans ce cas qu'un seul ou, au plus, deux dimères de pyrimidine non réparés par génome haploïde sont mortels pour la cellule. Ces résultats indiquent donc que la réparation des dimères de thymine dans la levure de type sauvage est très efficace.

La réparation par excision de nucléotides , parfois appelée « réactivation sombre », est un mécanisme plus général de réparation des lésions et constitue la forme la plus courante de réparation de l'ADN pour les dimères de pyrimidine chez l'homme. Ce processus fonctionne en utilisant la machinerie cellulaire pour localiser les nucléotides dimérisés et exciser la lésion. Une fois le CPD retiré, il reste un espace dans le brin d'ADN qui doit être comblé. La machinerie de l'ADN utilise le brin complémentaire non endommagé pour synthétiser des nucléotides et ainsi combler l'espace sur le brin précédemment endommagé.

Le xeroderma pigmentosum (XP) est une maladie génétique rare chez l'homme, dans laquelle les gènes codant pour les protéines NER sont mutés et entraînent une diminution de la capacité à combattre les dimères de pyrimidine qui se forment à la suite de dommages causés par les UV. Les personnes atteintes de XP présentent également un risque de cancer beaucoup plus élevé que les autres, avec un risque 5 000 fois plus élevé de développer des cancers de la peau. Parmi les caractéristiques et symptômes courants du XP figurent la décoloration de la peau et la formation de multiples tumeurs consécutives à l'exposition aux UV.

Quelques organismes ont d’autres moyens d’effectuer des réparations :

• La lyase photoproduite des spores se trouve dans les bactéries sporulées. Elle ramène les dimères de thymine à leur état d'origine.
• La désoxyribodipyrimidine endonucléosidase est présente dans le bactériophage T4 . Il s'agit d'une enzyme de réparation par excision de base spécifique des dimères de pyrimidine. Elle est alors capable de couper le site AP .

Un autre type de mécanisme de réparation conservé chez les humains et d'autres non-mammifères est la synthèse translésionnelle. En général, la lésion associée au dimère de pyrimidine empêche la machinerie cellulaire de synthétiser au-delà du site endommagé. Cependant, dans la synthèse translésionnelle, le CPD est contourné par les polymérases translésionnelles, et la machinerie de réplication et/ou de transcription peut continuer au-delà de la lésion. Une ADN polymérase translésionnelle spécifique, l'ADN polymérase η, est déficiente chez les personnes atteintes de XPD.

Les écrans solaires réduisent les dommages directs à l’ADN, ce qui réduit également le risque de développer un coup de soleil. Lorsque l’écran solaire est à la surface de la peau, il filtre les rayons UV, ce qui atténue leur intensité. Même lorsque les molécules de l’écran solaire ont pénétré dans la peau, elles protègent contre les dommages directs à l’ADN, car la lumière UV est absorbée par l’écran solaire et non par l’ADN. L’écran solaire fonctionne principalement en absorbant la lumière UV du soleil grâce à l’utilisation de composés organiques, tels que l’oxybenzone ou l’avobenzone. Ces composés sont capables d’absorber l’énergie UV du soleil et de passer à des états d’énergie plus élevés. Finalement, ces molécules reviennent à des états d’énergie plus faibles, et ce faisant, l’énergie initiale de la lumière UV peut être transformée en chaleur. Ce processus d’absorption permet de réduire le risque de dommages à l’ADN et la formation de dimères de pyrimidine. La lumière UVA représente 95 % de la lumière UV qui atteint la terre, tandis que la lumière UVB n’en représente qu’environ 5 %. La lumière UVB est la forme de lumière UV responsable du bronzage et des coups de soleil. Les crèmes solaires protègent à la fois des rayons UVA et UVB. Dans l'ensemble, les coups de soleil illustrent les dommages causés à l'ADN par les rayons UV, et ces dommages peuvent se présenter sous la forme d'espèces de radicaux libres, ainsi que de dimérisation de nucléotides adjacents.