Énamine

Une énamine est un composé insaturé dérivé de la condensation d'un aldéhyde ou d'une cétone avec une amine secondaire . Les énamines sont des intermédiaires polyvalents.

Le mot « énamine » est dérivé de l'affixe en- , utilisé comme suffixe d' alcène , et de la racine amine . Cela peut être comparé à enol , qui est un groupe fonctionnel contenant à la fois un alcène ( en- ) et un alcool (-ol ) . Les énamines sont considérées comme des analogues azotés des énols.

Si l'un ou les deux substituants azotés sont des atomes d'hydrogène, il s'agit de la forme tautomère d'une imine . Celle-ci se réarrange généralement en imine ; il existe cependant plusieurs exceptions (comme l'aniline ). Le tautomérisme énamine-imine peut être considéré comme analogue au tautomérisme céto-énol . Dans les deux cas, un atome d'hydrogène change de position entre l'hétéroatome (oxygène ou azote) et le deuxième atome de carbone.

Les énamines sont à la fois de bons nucléophiles et de bonnes bases. Leur comportement en tant que nucléophiles à base de carbone est expliqué en référence aux structures de résonance suivantes.

Les énamines sont des fractions labiles et donc chimiquement utiles qui peuvent être facilement produites à partir de réactifs de départ disponibles dans le commerce. Une voie courante pour la production d'énamines est via une réaction nucléophile catalysée par acide d'espèces cétones ou aldéhydes contenant un hydrogène α avec des amines secondaires. La catalyse acide n'est pas toujours nécessaire, si le pKaH _de l'amine réagissante est suffisamment élevé (par exemple, la pyrrolidine , qui a un pKaH _de 11,26). Si le pKaH _de l' amine réagissante est faible, cependant, alors la catalyse acide est nécessaire à la fois par les étapes d'addition et de déshydratation les agents déshydratants courants comprennent MgSO4 et _{Na2SO4 )} . pas utilisées pour la synthèse d'énamines en _raison de la formation préférentielle des espèces imines plus stables thermodynamiquement . L'autocondensation de la méthylcétone est une réaction secondaire qui peut être évitée par l'ajout de TiCl ₄ dans le mélange réactionnel (pour agir comme un capteur d'eau ). Un exemple d'aldéhyde réagissant avec une amine secondaire pour former une énamine via un intermédiaire carbinolamine est présenté ci-dessous :

Bien que les énamines soient plus nucléophiles que leurs homologues énols, elles peuvent toujours réagir de manière sélective, ce qui les rend utiles pour les réactions d'alkylation. Le nucléophile énamine peut attaquer les haloalcanes pour former l' intermédiaire sel d'iminium alkylé qui s'hydrolyse ensuite pour régénérer une cétone (un matériau de départ dans la synthèse d'énamine). Cette réaction a été mise au point par Gilbert Stork et est parfois désignée par le nom de son inventeur (l' alkylation d'énamine Stork ). De manière analogue, cette réaction peut être utilisée comme moyen efficace d' acylation . Une variété d'agents alkylants et acylants, notamment des halogénures benzyliques et allyliques, peuvent être utilisés dans cette réaction.

Dans une réaction très similaire à l'alkylation de l'énamine, les énamines peuvent être acylées pour former un produit dicarbonyle final. Le matériau de départ énamine subit une addition nucléophile aux halogénures d'acyle formant l'intermédiaire sel d'iminium qui peut s'hydrolyser en présence d'acide.

Des bases fortes telles que LiNR2 peuvent être utilisées pour déprotoner des imines et former des métalloénamines. Les métalloénamines peuvent s'avérer utiles en synthèse en raison de leur nucléophilie (elles sont plus nucléophiles que les énolates). Ainsi, elles sont mieux à même de réagir avec des électrophiles plus faibles (par exemple, elles peuvent être utilisées pour ouvrir _des époxydes . ). Plus particulièrement, ces réactions ont permis des alkylations asymétriques de cétones par transformation en métalloénamines intermédiaires chirales.

Les composés β-halo immonium peuvent être synthétisés par la réaction d'halogénation d'énamines avec des halogénures dans un solvant d'éther diéthylique . L'hydrolyse entraînera la formation d'α-halo cétones. La chloration, la bromation et même l'iodation se sont avérées possibles. La réaction générale est illustrée ci-dessous :

Les énamines peuvent être efficacement couplées de manière croisée avec des silanes d'énol par traitement avec du nitrate d'ammonium cérique . Ces réactions ont été rapportées par le groupe Narasaka en 1975, fournissant une voie vers des énamines stables ainsi qu'un exemple de 1,4-dicétone (dérivée d'un réactif amine morpholine ). Plus tard, ces résultats ont été exploités par le groupe MacMillan avec le développement d'un organocatalyseur qui utilisait les substrats de Narasaka pour produire des 1,4 dicarbonyles de manière énantiosélective, avec de bons rendements. [ La dimérisation oxydative des aldéhydes en présence d'amines se déroule par la formation d'une énamine suivie d'une formation finale de pyrrole . Cette méthode de synthèse symétrique du pyrrole a été développée en 2010 par le groupe Jia, comme une nouvelle voie précieuse pour la synthèse de produits naturels contenant du pyrrole.

La chimie des énamines a été mise en œuvre dans le but de produire une version énantiosélective en un seul pot de l' annulation de Robinson . L'annulation de Robinson, publiée par Robert Robinson en 1935, est une réaction catalysée par une base qui combine une cétone et une méthylvinylcétone (généralement abrégée en MVK) pour former un système cyclique fusionné de cyclohexénone . Cette réaction peut être catalysée par la proline pour passer par des intermédiaires énamines chiraux qui permettent une bonne stéréosélectivité. Ceci est important, en particulier dans le domaine de la synthèse de produits naturels, par exemple, pour la synthèse de la cétone de Wieland-Miescher – un élément de base essentiel pour des molécules biologiquement actives plus complexes.

Les énamines agissent comme des nucléophiles qui nécessitent moins d'activation acide/base pour la réactivité que leurs homologues énolates. Il a également été démontré qu'elles offrent une plus grande sélectivité avec moins de réactions secondaires. Il existe un gradient de réactivité entre les différents types d'énamines, avec une plus grande réactivité offerte par les énamines cétoniques que par leurs homologues aldéhydes. Les énamines cétoniques cycliques suivent une tendance de réactivité où le cycle à cinq chaînons est le plus réactif en raison de sa conformation maximalement plane au niveau de l'azote, suivant la tendance 5>8>6>7 (le cycle à sept chaînons étant le moins réactif). Cette tendance a été attribuée à la quantité de caractère p sur l'orbitale de paire non liant de l'azote - le caractère p le plus élevé correspondant à une plus grande nucléophilie car l'orbitale p permettrait un don dans l'orbitale π de l'alcène. De même, si la paire N non isolée participe à des interactions stéréoélectroniques sur la fraction amine, la paire non isolée sortira du plan (se pyramidalisera ) et compromettra le don dans la liaison CC π adjacente.

Il existe de nombreuses façons de moduler la réactivité de l'énamine en plus de modifier la stérique/électronique au niveau du centre azoté, notamment en modifiant la température, le solvant, les quantités d'autres réactifs et le type d'électrophile. Le réglage de ces paramètres permet la formation préférentielle d'énamines E/Z et affecte également la formation de l'énamine plus ou moins substituée à partir du matériau de départ cétonique.