Frataxine

La frataxine est une protéine qui, chez l'homme, est codée par le gène FXN .

Elle est localisée dans la mitochondrie et l'ARNm de la frataxine est principalement exprimé dans les tissus à métabolisme élevé. La fonction de la frataxine n'est pas claire mais elle est impliquée dans l'assemblage des amas fer-soufre. Il a été proposé qu'elle agisse soit comme chaperon du fer, soit comme protéine de stockage du fer. L'expression réduite de la frataxine est la cause de l'ataxie de Friedreich .

La cristallographie aux rayons X a montré que la frataxine humaine est constituée d'une feuille β qui supporte une paire d' hélices α parallèles , formant un sandwich αβ compact. Les homologues de la frataxine dans d'autres espèces sont similaires, partageant la même structure centrale. Cependant, les séquences de la queue de la frataxine, s'étendant à partir de l'extrémité d'une hélice, divergent en séquence et diffèrent en longueur. La frataxine humaine a une séquence de queue plus longue que la frataxine trouvée dans les bactéries ou la levure. On suppose que le but de la queue est de stabiliser la protéine.

Comme la plupart des protéines mitochondriales , la frataxine est synthétisée dans les ribosomes cytoplasmiques sous forme de grosses molécules précurseurs dotées de séquences de ciblage mitochondrial. Une fois entrées dans les mitochondries, les molécules sont décomposées par une réaction protéolytique pour produire de la frataxine mature.

La frataxine est localisée dans la mitochondrie . La fonction de la frataxine n'est pas entièrement claire, mais elle semble être impliquée dans l'assemblage des amas fer-soufre . Il a été proposé qu'elle agisse soit comme chaperon du fer, soit comme protéine de stockage du fer.

L'ARNm de la frataxine est principalement exprimé dans les tissus à métabolisme élevé (notamment le foie, les reins, la graisse brune et le cœur). Les homologues de la frataxine de souris et de levure contiennent une séquence de ciblage mitochondrial N-terminale potentielle, et il a été observé que la frataxine humaine se localise avec une protéine mitochondriale. De plus, il a été démontré que la perturbation du gène de levure entraîne un dysfonctionnement mitochondrial. On pense donc que l'ataxie de Friedreich est une maladie mitochondriale causée par une mutation du génome nucléaire (plus précisément, l'expansion d'une répétition de triplet GAA intronique dans le gène FXN, qui code la protéine frataxine).

L'expression réduite de la frataxine est la cause de l'ataxie de Friedreich (FRDA), une maladie neurodégénérative . La réduction de l'expression du gène de la frataxine peut être imputable soit au silençage de la transcription du gène de la frataxine en raison de modifications épigénétiques dans l'entité chromosomique , soit à l'incapacité d' épisser les répétitions GAA étendues dans le premier intron du pré-ARNm comme on le voit dans les bactéries et les cellules humaines ou les deux. L'expansion de la répétition intronique du trinucléotide GAA entraîne l'ataxie de Friedreich. Cette répétition étendue provoque la formation d'une boucle R , et l'utilisation d'un oligonucléotide ciblé par répétition pour perturber la boucle R peut réactiver l'expression de la frataxine.

96 % des patients atteints de FRDA présentent une expansion répétée du trinucléotide GAA dans l'intron 1 des deux allèles de leur gène FXN . Globalement, cela conduit à une diminution de la synthèse de l'ARNm de la frataxine et à une diminution (mais pas à une absence) de la protéine frataxine chez les personnes atteintes de FRDA. (Un sous-ensemble de patients atteints de FRDA présentent une expansion GAA dans un chromosome et une mutation ponctuelle dans l' exon FXN de l'autre chromosome.) Dans le cas typique, la longueur de l'allèle avec l'expansion GAA la plus courte est inversement corrélée aux taux de frataxine. Les tissus périphériques des patients atteints de FRDA présentent généralement moins de 10 % des taux de frataxine présentés par les personnes non affectées. Des taux inférieurs de frataxine entraînent un début de maladie plus précoce et une progression plus rapide.

La FRDA se caractérise par une ataxie, une perte sensorielle et une cardiomyopathie. La raison pour laquelle la carence en frataxine provoque ces symptômes n'est pas entièrement claire. Au niveau cellulaire, elle est liée à l'accumulation de fer dans les mitochondries et à une sensibilité accrue aux oxydants. Pour des raisons qui ne sont pas bien comprises, cela affecte principalement les tissus des ganglions de la racine dorsale , du cervelet et du muscle cardiaque.

Chez la souris, l'inactivation complète de l' homologue FXN ( Frda ) est mortelle au stade embryonnaire précoce. Bien que presque tous les organismes expriment un homologue de la frataxine, la répétition GAA dans l'intron 1 n'existe que chez l'homme et d'autres primates , de sorte que la mutation qui cause la FDRA ne peut pas se produire naturellement chez d'autres animaux. Les scientifiques ont développé plusieurs options pour modéliser cette maladie chez la souris. Une approche consiste à faire taire l'expression de la frataxine dans un seul type de tissu spécifique d'intérêt : le cœur (les souris modifiées de cette façon sont appelées MCK), tous les neurones (NSE) ou seulement la moelle épinière et le cervelet (PRP). Une autre approche consiste à insérer une expansion GAA dans le premier intron du gène FXN de la souris , ce qui devrait inhiber la production de frataxine, tout comme chez l'homme. Les souris homozygotes pour ce gène modifié sont appelées KIKI (knock-in knock-in), et les hétérozygotes composés formés en croisant des souris KIKI avec des souris knock- in frataxine sont appelés KIKO (knock-in knock-out). Cependant, même les souris KIKO expriment encore 25 à 36 % du taux normal de frataxine et présentent des symptômes très légers. L'approche finale consiste à créer des souris transgéniques avec une version étendue de GAA du gène humain de la frataxine. Ces souris sont appelées YG22R (une séquence GAA de 190 répétitions) et YG8R (deux séquences GAA de 90 et 190 répétitions). Ces souris présentent des symptômes similaires à ceux des patients humains.

Une surexpression de la frataxine chez la drosophile a montré une augmentation de la capacité antioxydante, de la résistance aux agressions du stress oxydatif et de la longévité, soutenant la théorie selon laquelle le rôle de la frataxine est de protéger les mitochondries du stress oxydatif et des dommages cellulaires qui en découlent.

Les fibroblastes d'un modèle murin de FRDA et les fibroblastes de patients atteints de FRDA montrent des niveaux accrus de cassures double brin d'ADN . Un système de livraison de gènes par lentivirus a été utilisé pour délivrer le gène de la frataxine au modèle murin de FRDA et aux cellules de patients humains, ce qui a entraîné une expression restaurée à long terme de l'ARNm de la frataxine et de la protéine frataxine. Cette expression restaurée du gène de la frataxine s'est accompagnée d'une réduction substantielle du nombre de cassures double brin d'ADN. La frataxine altérée dans les cellules FRDA semble entraîner une capacité réduite de réparation des dommages à l'ADN et cela peut contribuer à la neurodégénérescence .

Il a été démontré que la frataxine interagit biologiquement avec l’enzyme PMPCB .

Lectures complémentaires