Agoniste

Un agoniste est une substance chimique qui active un récepteur pour produire une réponse biologique. Les récepteurs sont des protéines cellulaires dont l'activation amène la cellule à modifier ce qu'elle fait actuellement. En revanche, un antagoniste bloque l'action de l'agoniste, tandis qu'un agoniste inverse provoque une action opposée à celle de l'agoniste.

Du grec αγωνιστής (agōnistēs), candidat ; champion; rival < αγων (agōn), concours, combat ; effort, lutte < αγω (agō), je mène, mène vers, conduite ; conduire

Les récepteurs peuvent être activés par des agonistes endogènes (tels que les hormones et les neurotransmetteurs ) ou exogènes (tels que les médicaments ), ce qui entraîne une réponse biologique. Un agoniste physiologique est une substance qui crée les mêmes réponses corporelles mais ne se lie pas au même récepteur.

• Un agoniste endogène d'un récepteur particulier est un composé produit naturellement par l'organisme qui se lie à ce récepteur et l'active. Par exemple, l'agoniste endogène des récepteurs de la sérotonine est la sérotonine et l'agoniste endogène des récepteurs de la dopamine est la dopamine .
• Les agonistes complets se lient à un récepteur et l'activent avec la réponse maximale qu'un agoniste peut susciter au niveau du récepteur. Un exemple de médicament qui peut agir comme agoniste complet est l'isoprotérénol , qui imite l'action de l'adrénaline sur les récepteurs β-adrénergiques . Un autre exemple est la morphine , qui imite les actions des endorphines sur les récepteurs μ-opioïdes dans tout le système nerveux central . Cependant, un médicament peut agir comme agoniste complet dans certains tissus et comme agoniste partiel dans d'autres tissus, en fonction du nombre relatif de récepteurs et des différences de couplage des récepteurs.
• Un co-agoniste agit avec d'autres co-agonistes pour produire ensemble l'effet désiré. L'activation du récepteur NMDA nécessite la liaison des co-agonistes glutamate , glycine et D-sérine. Le calcium peut également agir comme co-agoniste au niveau du récepteur IP3 .
• Un agoniste sélectif est sélectif pour un type spécifique de récepteur. Par exemple, la buspirone est un agoniste sélectif pour la sérotonine 5-HT1A.
• Les agonistes partiels (tels que la buspirone , l'aripiprazole , la buprénorphine ou la norclozapine ) se lient également à un récepteur donné et l'activent, mais n'ont qu'une efficacité partielle sur le récepteur par rapport à un agoniste complet, même à une occupation maximale du récepteur. Des agents comme la buprénorphine sont utilisés pour traiter la dépendance aux opiacés pour cette raison, car ils produisent des effets plus légers sur le récepteur opioïde avec un potentiel de dépendance et d'abus plus faible.
• Un agoniste inverse est un agent qui se lie au même site de liaison du récepteur qu'un agoniste de ce récepteur et inhibe l'activité constitutive du récepteur. Les agonistes inverses exercent l'effet pharmacologique opposé d'un agoniste du récepteur, et non pas simplement une absence d'effet agoniste comme observé avec un antagoniste . Un exemple est l'agoniste inverse cannabinoïde rimonabant .
• Un superagoniste est un terme utilisé par certains pour identifier un composé capable de produire une réponse plus importante que l' agoniste endogène pour le récepteur cible. On pourrait soutenir que l'agoniste endogène n'est qu'un agoniste partiel dans ce tissu.
• Un agoniste irréversible est un type d'agoniste qui se lie de manière permanente à un récepteur par la formation de liaisons covalentes.
• Un agoniste biaisé est un agent qui se lie à un récepteur sans affecter la même voie de transduction du signal. L'olicéridine est un agoniste du récepteur opioïde μ qui a été décrit comme étant fonctionnellement sélectif envers la protéine G et loin des voies de la β-arrestine2.

De nouvelles découvertes qui élargissent la définition conventionnelle de la pharmacologie démontrent que les ligands peuvent se comporter simultanément comme agonistes et antagonistes sur le même récepteur, en fonction des voies effectrices ou du type de tissu. Les termes qui décrivent ce phénomène sont « sélectivité fonctionnelle », « agonisme protéiforme » ou modulateurs sélectifs des récepteurs .

Comme mentionné ci-dessus, les agonistes ont le potentiel de se lier à différents endroits et de différentes manières selon le type d'agoniste et le type de récepteur. Le processus de liaison est unique à la relation récepteur-agoniste, mais la liaison induit un changement de conformation et active le récepteur. Ce changement de conformation est souvent le résultat de petits changements de charge ou de changements dans le repliement des protéines lorsque l'agoniste est lié. Deux exemples qui démontrent ce processus sont le récepteur muscarinique de l'acétylcholine et le récepteur NMDA et leurs agonistes respectifs.

Pour le récepteur muscarinique de l'acétylcholine , qui est un récepteur couplé à la protéine G (GPCR), l' agoniste endogène est l'acétylcholine . La liaison de ce neurotransmetteur provoque les changements de conformation qui propagent un signal dans la cellule. Les changements de conformation sont l'effet principal de l'agoniste et sont liés à l'affinité de liaison de l'agoniste et à son efficacité . D'autres agonistes qui se lient à ce récepteur relèveront de l'une des différentes catégories d'agonistes mentionnées ci-dessus en fonction de leur affinité de liaison spécifique et de leur efficacité.

Le récepteur NMDA est un exemple de mécanisme d'action alternatif, car il nécessite des co-agonistes pour être activé. Plutôt que de simplement nécessiter un agoniste spécifique unique, le récepteur NMDA nécessite à la fois les agonistes endogènes , le N-méthyl-D-aspartate (NMDA) et la glycine . Ces co-agonistes sont tous deux nécessaires pour induire le changement de conformation nécessaire au récepteur NMDA pour permettre le passage à travers le canal ionique , dans ce cas le calcium. Un aspect démontré par le récepteur NMDA est que le mécanisme ou la réponse des agonistes peut être bloqué par une variété de facteurs chimiques et biologiques. Les récepteurs NMDA sont spécifiquement bloqués par un ion magnésium à moins que la cellule ne subisse également une dépolarisation .

Ces différences montrent que les agonistes ont des mécanismes d'action uniques en fonction du récepteur activé et de la réponse requise. Cependant, l'objectif et le processus restent généralement cohérents, le mécanisme d'action principal nécessitant la liaison de l'agoniste et les changements de conformation ultérieurs pour provoquer la réponse souhaitée au niveau du récepteur. Cette réponse, comme discuté ci-dessus, peut varier de l'autorisation du flux d' ions à l'activation d'un GPCR et à la transmission d'un signal dans la cellule .

La puissance est la quantité d'agoniste nécessaire pour provoquer une réponse souhaitée. La puissance d'un agoniste est inversement proportionnelle à sa valeur de concentration efficace à moitié maximale (CE50 _{) . La CE50} peut être mesurée pour un agoniste donné en déterminant la concentration d'agoniste nécessaire pour provoquer la moitié de la réponse biologique maximale de l'agoniste. La valeur _CE50 est utile pour comparer la puissance de médicaments ayant une efficacité similaire produisant des effets physiologiquement similaires. Plus la valeur _CE50 est faible , plus la puissance de l'agoniste est élevée, plus la concentration de médicament nécessaire pour provoquer la réponse biologique maximale est faible.

Lorsqu'un médicament est utilisé à des fins thérapeutiques, il est important de comprendre la marge de sécurité qui existe entre la dose nécessaire pour obtenir l'effet souhaité et la dose qui produit des effets secondaires indésirables et potentiellement dangereux (mesurée par la TD ₅₀ , la dose qui produit une toxicité chez 50 % des individus). Cette relation, appelée index thérapeutique , est définie comme le rapport TD ₅₀ : DE ₅₀ . En général, plus cette marge est étroite, plus il est probable que le médicament produise des effets indésirables. L'index thérapeutique souligne l'importance de la marge de sécurité, par opposition à la puissance, pour déterminer l'utilité d'un médicament.