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Morphine

La morphine , anciennement appelée morphium , est un opiacé naturel présent dans l'opium , une résine brun foncé obtenue par séchage du latex du pavot somnifère ( Papaver somnif...

opiacé naturel présent dans l'opium , une résine brun foncé obtenue par séchage du latex du pavot somnifère ( Papaver somniferum ). Elle est principalement utilisée comme analgésique . Plusieurs voies d'administration sont possibles : orale, sublinguale , par inhalation , par injection intramusculaire , sous-cutanée ou intrathécale , transdermique , intraveineuse ou rectale (suppositoire ). Elle agit directement sur le système nerveux central (SNC) pour induire une analgésie et modifier la perception et la réponse émotionnelle à la douleur. Une dépendance physique et psychologique, ainsi qu'une tolérance, peuvent se développer en cas d'administrations répétées. [ peut être prescrite pour les douleurs aiguës et chroniques et est fréquemment utilisée pour soulager les douleurs liées à l'infarctus du myocarde , aux calculs rénaux et pendant l'accouchement . Son effet maximal est atteint après environ 20 minutes par voie intraveineuse et 60 minutes par voie orale, sa durée d'action étant de 3 à 7 heures. Des formulations de morphine à action prolongée sont commercialisées sous les noms de marque MS Contin et Kadian , entre autres. Des formulations génériques à action prolongée sont également disponibles.

Les effets secondaires courants de la morphine incluent la somnolence , l'euphorie , les nausées , les vertiges , la transpiration et la constipation . Les effets secondaires potentiellement graves de la morphine incluent une diminution de l'effort respiratoire , des vomissements et une hypotension . La morphine est une substance très addictive et présente un risque d' abus . Si la dose est réduite après une utilisation prolongée, des symptômes de sevrage aux opioïdes peuvent survenir. La prudence est de mise lors de l'utilisation de la morphine pendant la grossesse ou l'allaitement , car elle peut affecter la santé du nourrisson.

La morphine a été isolée pour la première fois en 1804 par le pharmacien allemand Friedrich Sertürner . Il s'agit probablement de la première isolation d'un alcaloïde médicinal à partir d'une plante. Merck a commencé sa commercialisation en 1827. L'usage de la morphine s'est largement répandu après l'invention de la seringue hypodermique entre 1853 Morphée , car elle a tendance à induire le sommeil.

La morphine est principalement extraite de la paille du pavot à opium. En 2013, environ 523 tonnes de morphine ont été produites. Environ 45 tonnes ont été utilisées directement pour soulager la douleur, soit une augmentation de 400 % au cours des vingt dernières années. La plupart de ces usages ont eu lieu dans les pays développés . Environ 70 % de la morphine est utilisée pour fabriquer d'autres opioïdes tels que l'hydromorphone , l'oxymorphone et l'héroïne . Aux États-Unis, elle est classée comme stupéfiant de catégorie II , de catégorie A au Royaume-Uni et de catégorie I au Canada. Elle figure sur la Liste des médicaments essentiels de l'Organisation mondiale de la Santé . En 2023, il s'agissait du 156e médicament le plus prescrit aux États-Unis, avec plus de 3 médicament générique .

La morphine est principalement utilisée pour traiter les douleurs aiguës et chroniques intenses . Son effet analgésique dure environ trois à sept heures. Les effets secondaires tels que les nausées et la constipation sont rarement suffisamment graves pour justifier l'arrêt du traitement.

Elle est utilisée pour soulager la douleur liée à l'infarctus du myocarde et les douleurs de l'accouchement. Cependant, on craint que la morphine n'augmente la mortalité en cas d' infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST .

La morphine a également été traditionnellement utilisée dans le traitement de l'œdème pulmonaire aigu . Cependant, une revue de 2006 a trouvé peu de preuves pour soutenir cette pratique.

Une revue Cochrane de 2016 a conclu que la morphine est efficace pour soulager la douleur cancéreuse .

Essoufflement

La morphine est bénéfique pour réduire la dyspnée d' origine cancéreuse ou non cancéreuse. En cas de dyspnée au repos ou à l'effort minimal, notamment en cas de cancer avancé ou d'insuffisance cardiorespiratoire terminale, l'administration régulière de morphine à faible dose et à libération prolongée réduit significativement et en toute sécurité la dyspnée, et ses effets bénéfiques se maintiennent dans le temps.

trouble lié à l'utilisation d'opioïdes

La morphine est utilisée dans une formulation à libération prolongée pour le traitement de substitution aux opiacés (TSO) en Autriche, en Allemagne, en Bulgarie, en Slovénie, en Pologne et au Canada pour les personnes souffrant de dépendance aux opioïdes qui ne tolèrent ni la méthadone ni la buprénorphine .

Deux gélules (5 mg et 10 mg) de sulfate de morphine à libération prolongée
  • ampoule de 1 millilitre contenant 10 mg de morphine
    ampoule de 1 millilitre contenant 10 mg de morphine
  • Contre-indications

    Les contre-indications relatives à la morphine comprennent :

    • Dépression respiratoire lorsque l'équipement approprié n'est pas disponible.
    • Bien qu’il ait été auparavant considéré que la morphine était contre-indiquée dans la pancréatite aiguë , une revue de la littérature ne montre aucune preuve à ce sujet.

    effets indésirables

    Effets indésirables des opioïdes
    Courant et à court terme
    Autre
    Une réaction localisée à la morphine intraveineuse provoquée par la libération d'histamine dans les veines

    Constipation

    Comme le lopéramide et d'autres opioïdes, la morphine agit sur le plexus myentérique de l'intestin, réduisant la motilité intestinale et provoquant une constipation. Les effets gastro-intestinaux de la morphine sont principalement médiés par les récepteurs μ-opioïdes de l'intestin. En inhibant la vidange gastrique et en réduisant le péristaltisme propulsif de l'intestin, la morphine diminue le transit intestinal. La réduction des sécrétions intestinales et l'augmentation de l'absorption intestinale des fluides contribuent également à l'effet constipant. Les opioïdes peuvent aussi agir indirectement sur l'intestin par le biais de spasmes intestinaux toniques après inhibition de la production d'oxyde nitrique . Cet effet a été démontré chez l'animal lorsqu'un précurseur de l'oxyde nitrique, la L-arginine , a inversé les modifications de la motilité intestinale induites par la morphine

    Déséquilibre hormonal

    un hypogonadisme et des déséquilibres hormonaux chez les consommateurs chroniques, quel que soit leur sexe. Cet effet secondaire est dose-dépendant et se manifeste aussi bien chez les consommateurs à usage thérapeutique que récréatif. La morphine peut perturber les menstruations en diminuant le taux d' hormone lutéinisante (LH ). De nombreuses études suggèrent que la majorité (peut-être jusqu'à 90 %) des consommateurs chroniques d'opioïdes présentent un hypogonadisme induit par les opioïdes. Cet effet pourrait expliquer le risque accru d' ostéoporose et de fractures osseuses observé chez les consommateurs chroniques de morphine. Les études suggèrent que cet effet est temporaire. dépressive sur le système nerveux central . La morphine a entraîné une diminution du seuil de fréquence critique de fusion (mesure de l'éveil global du SNC) et une baisse des performances au test de Maddox (mesure de la déviation des axes visuels). Peu d'études ont examiné les effets de la morphine sur les capacités motrices ; une forte dose de morphine peut altérer la capacité à effectuer des tapotements des doigts et à maintenir un faible niveau constant de force isométrique (c'est-à-dire une altération de la motricité fine) , bien qu'aucune étude n'ait démontré de corrélation entre la morphine et la motricité globale.

    Concernant les capacités cognitives , une étude a montré que la morphine pourrait avoir un impact négatif sur la mémoire antérograde et rétrograde , mais ces effets sont minimes et transitoires. Globalement, il semble que les doses aiguës d'opioïdes chez les sujets non tolérants produisent des effets mineurs sur certaines capacités sensorielles et motrices, et peut-être aussi sur l'attention et la cognition. Les effets de la morphine seront probablement plus marqués chez les sujets n'ayant jamais consommé d'opioïdes que chez les consommateurs chroniques.

    Chez les utilisateurs chroniques d'opioïdes, comme ceux suivant un traitement analgésique opioïde chronique (TAO) pour la gestion de douleurs chroniques sévères , les tests comportementaux ont montré un fonctionnement normal en matière de perception, de cognition, de coordination et de comportement dans la plupart des cas. Une étude de 2000 a analysé des patients sous TAO afin de déterminer s'ils étaient capables de conduire un véhicule en toute sécurité. Les résultats de cette étude suggèrent qu'une consommation stable d'opioïdes n'altère pas significativement les capacités inhérentes à la conduite (incluant les aptitudes physiques, cognitives et perceptives). Les patients sous TAO ont démontré une rapidité d'exécution des tâches exigeant une grande rapidité de réponse pour une performance réussie (par exemple, le test de la figure complexe de Rey ), mais ont commis plus d'erreurs que les sujets témoins. Les patients sous TAO n'ont présenté aucun déficit de la perception et de l'organisation visuo-spatiales (comme le montre le test de conception de blocs de l'échelle WAIS-R ), mais ont montré des troubles de la mémoire visuelle immédiate et à court terme (comme le montre le test de rappel de la figure complexe de Rey). Ces patients n'ont présenté aucun trouble des capacités cognitives supérieures (c'est-à-dire la planification).

    Troubles du renforcement

    Dépendance

    Avant la morphine, par Santiago Rusiñol

    La morphine est une substance hautement addictive . De nombreuses études, dont une publiée dans The Lancet , ont classé la morphine/héroïne comme la substance la plus addictive, suivie de la cocaïne (2e), de la nicotine (3e), des barbituriques (4e) et de l'éthanol (5e). Dans une étude contrôlée comparant les effets physiologiques et subjectifs de l' héroïne et de la morphine chez des personnes anciennement dépendantes aux opiacés, les sujets n'ont montré aucune préférence pour l'une ou l'autre drogue. À doses injectées équivalentes, les profils d'action étaient comparables, l'héroïne traversant la barrière hémato-encéphalique légèrement plus rapidement. Aucune différence n'a été observée dans les sensations d' euphorie , d'ambition, de nervosité, de relaxation ou de somnolence rapportées par les sujets . Des études à court terme sur la dépendance, menées par les mêmes chercheurs, ont démontré que la tolérance se développait à un rythme similaire pour l'héroïne et la morphine. Comparativement aux opioïdes hydromorphone, fentanyl , oxycodone et péthidine , les anciens toxicomanes ont montré une nette préférence pour l'héroïne et la morphine, ce qui suggère que ces substances sont particulièrement susceptibles d'abus et de dépendance. La morphine et l'héroïne ont également induit des taux d'euphorie et d'autres effets subjectifs positifs plus élevés que ces autres opioïdes. Le choix de l'héroïne et de la morphine plutôt que d'autres opioïdes par les anciens toxicomanes pourrait aussi s'expliquer par le fait que l'héroïne est un ester de la morphine et un promédicament de celle-ci , ce qui signifie qu'il s'agit essentiellement de substances identiques in vivo . L'héroïne est convertie en morphine avant de se fixer aux récepteurs opioïdes du cerveau et de la moelle épinière, où la morphine provoque les effets subjectifs recherchés par les personnes dépendantes.

    Tolérance

    Plusieurs hypothèses sont avancées sur la façon dont la tolérance se développe, notamment la phosphorylation du récepteur opioïde (qui modifierait la conformation du récepteur), le découplage fonctionnel des récepteurs des protéines G (entraînant une désensibilisation du récepteur), l'internalisation du récepteur μ-opioïde ou la régulation négative du récepteur (réduisant le nombre de récepteurs disponibles sur lesquels la morphine peut agir), et la régulation positive de la voie cAMP (un mécanisme de contre-régulation des effets opioïdes) (Pour une revue de ces processus, voir Koch et Hollt ).

    Dépendance et sevrage

    barbituriques , des benzodiazépines , de l'alcool ou des sédatifs -hypnotiques, n'est pas mortel en soi chez les personnes par ailleurs en bonne santé.

    Le sevrage aigu à la morphine, comme celui de tout autre opioïde, se déroule en plusieurs phases. L'intensité et la durée de chaque phase varient selon les opioïdes, et les opioïdes faibles ainsi que les agonistes-antagonistes mixtes peuvent induire des syndromes de sevrage aigus n'atteignant pas le stade maximal. dysphorie légère à modérée.

  • Stade II , 14 à 18 heures après la dernière dose : bâillements , transpiration abondante , légère dépression , larmoiement , pleurs , maux de tête, écoulement nasal, dysphorie, ainsi qu’une intensification des symptômes ci-dessus, « sommeil yen » (un état de transe éveillée).
  • Stade III , 16 à 24 heures après la dernière dose : augmentation de tous les symptômes ci-dessus, pupilles dilatées , piloérection (chair de poule), contractions musculaires, bouffées de chaleur , bouffées de froid, douleurs osseuses et musculaires, perte d’appétit et début de crampes intestinales.
  • Stade IV , 24 à 36 heures après la dernière dose : Aggravation de tous les symptômes mentionnés ci-dessus, notamment : crampes sévères, syndrome des jambes sans repos , diarrhée, insomnie , hypertension artérielle, fièvre , augmentation de la fréquence respiratoire et du volume courant, tachycardie (accélération du pouls), agitation et nausées.
  • Stade V , 36 à 72 heures après la dernière dose : aggravation de tous les symptômes précédents, position fœtale, vomissements, diarrhée liquide abondante et fréquente, perte de poids de 2 à 5 kg par 24 h, augmentation du nombre de globules blancs et autres modifications sanguines.
  • Stade VI , après la fin des étapes précédentes : rétablissement de l’appétit et du transit intestinal normal, début de la transition vers les symptômes de sevrage post-aigus, principalement psychologiques, mais pouvant également inclure une sensibilité accrue à la douleur, de l’hypertension , une colite ou d’autres troubles gastro-intestinaux liés à la motilité, et des difficultés à contrôler son poids, que ce soit à la hausse ou à la baisse.
  • Aux stades avancés du sevrage, des preuves échographiques de pancréatite ont été démontrées chez certains patients et sont vraisemblablement attribuées à un spasme du sphincter pancréatique d'Oddi .

    Les symptômes de sevrage associés à la dépendance à la morphine se manifestent généralement peu avant la prochaine prise, parfois quelques heures seulement (généralement entre 6 et 12 heures) après la dernière administration. Les premiers symptômes incluent larmoiement, insomnie, diarrhée, écoulement nasal, bâillements, dysphorie , transpiration et, dans certains cas, une forte envie de consommer la drogue. À mesure que le syndrome progresse, apparaissent des maux de tête intenses, de l'agitation, de l'irritabilité , une perte d'appétit, des courbatures, de fortes douleurs abdominales, des nausées et des vomissements, des tremblements, ainsi qu'une envie de consommer encore plus forte et intense. Une dépression sévère et des vomissements sont fréquents. Pendant la phase aiguë du sevrage, la pression artérielle systolique et diastolique augmente, généralement au-delà des valeurs pré-morphiniques, et la fréquence cardiaque s'accélère , ce qui peut potentiellement provoquer un infarctus du myocarde, une thrombose ou un accident vasculaire cérébral.

    Des frissons ou des bouffées de chaleur, accompagnés de chair de poule et de rougeurs, des mouvements de jambes brusques et une transpiration excessive sont également des symptômes caractéristiques . De fortes douleurs osseuses et musculaires du dos et des extrémités surviennent, ainsi que des spasmes musculaires. À tout moment de ce processus, un analgésique narcotique approprié peut être administré pour atténuer considérablement les symptômes de sevrage. Les principaux symptômes de sevrage atteignent leur maximum entre 48 et 96 heures après la dernière prise et disparaissent après environ 8 à 12 jours. L'arrêt brutal de la morphine chez les personnes fortement dépendantes et en mauvaise santé est rarement fatal. Le sevrage à la morphine est considéré comme moins dangereux que le sevrage alcoolique, barbiturique ou aux benzodiazépines

    La dépendance psychologique associée à la morphine est complexe et durable. Bien après la disparition du besoin physique de morphine, les personnes dépendantes continuent généralement de penser et de parler de leur consommation de morphine (ou d'autres drogues) et éprouvent des difficultés à gérer leurs activités quotidiennes sans morphine. Le sevrage psychologique est généralement un processus long et douloureux. Les personnes dépendantes souffrent souvent de dépression sévère, d'anxiété, d'insomnie, de sautes d'humeur, de pertes de mémoire, d'une faible estime de soi , de confusion , de paranoïa et d'autres troubles psychologiques. Sans intervention, le syndrome évolue spontanément et la plupart des symptômes physiques manifestes, y compris la dépendance psychologique, disparaissent en 7 à 10 jours. Le risque de rechute est élevé après le sevrage de la morphine si ni l'environnement physique ni les facteurs comportementaux ayant contribué à l'abus n'ont été modifiés. Le taux élevé de rechutes témoigne du caractère addictif et renforçant de la morphine. Les utilisateurs de morphine présentent l'un des taux de rechute les plus élevés parmi tous les consommateurs de drogues, pouvant atteindre 98 % selon certains experts médicaux.

    Toxicité

    Masse molaire 285,338 g/molAcidité (p K a )
    Étape 1 : 8.21à 25 °C
    Étape 2 : 9,85à 20 °C
    Solubilité 0,15 g/L à 20 °CPoint de fusion 255 °CPoint d'ébullition 190 °C sublime

    Une surdose importante peut entraîner une asphyxie et la mort par dépression respiratoire si la personne ne reçoit pas de soins médicaux immédiats. Le traitement d'une surdose comprend l'administration de naloxone . Cette dernière neutralise complètement les effets de la morphine, mais peut provoquer un syndrome de sevrage immédiat chez les personnes dépendantes aux opiacés. Plusieurs doses peuvent être nécessaires, car la durée d'action de la morphine est plus longue que celle de la naloxone.

    Pharmacologie

    Pharmacodynamie

    La morphine au niveau des récepteurs opioïdes
    ComposéAffinités ( Réf.
    Doses équianalgésiques
    ComposéItinéraireDose
    CodéineHydrocodoneOxycodoneOxycodonebuprénorphinehétéromère du récepteur opioïde μ-δ (Mu-Delta) . Les sites de liaison μ sont répartis de manière discrète dans le cerveau humain , avec des densités élevées dans l' amygdale postérieure , l'hypothalamus , le thalamus , le noyau caudé , le putamen et certaines aires corticales. On les trouve également sur les axones terminaux des afférences primaires dans les lames I et II ( substance gélatineuse ) de la moelle épinière et dans le noyau spinal du nerf trijumeau .

    La morphine est un agoniste des récepteurs opioïdes phénanthrènes ; son principal effet consiste à se lier au récepteur μ-opioïde (MOR) du système nerveux central et à l’activer. Son activité intrinsèque au niveau du MOR dépend fortement du type de test et du tissu analysé ; dans certains cas, elle agit comme un agoniste complet, tandis que dans d’autres, elle peut être un agoniste partiel , voire un antagoniste . En clinique, la morphine exerce son principal effet pharmacologique sur le système nerveux central et le tractus gastro-intestinal . Ses principales actions thérapeutiques sont l’analgésie et la sédation. L’activation du MOR est associée à l’analgésie, la sédation, l’euphorie , la dépendance physique et la dépression respiratoire . La morphine est également un agoniste des récepteurs κ-opioïdes (KOR) et δ-opioïdes (DOR). L’activation du KOR est associée à l’analgésie spinale, au myosis (myosis) et à des effets psychotomimétiques . On pense que le DOR joue un rôle dans l'analgésie. Bien que la morphine ne se lie pas au récepteur σ , il a été montré que les agonistes du récepteur σ, tels que la (+)-pentazocine , inhibent l'analgésie de la morphine, et que les antagonistes du récepteur σ renforcent l'analgésie de la morphine, suggérant une implication en aval du récepteur σ dans les actions de la morphine.

    Les effets de la morphine peuvent être contrés par des antagonistes des récepteurs opioïdes tels que la naloxone et la naltrexone ; le développement d’une tolérance à la morphine peut être inhibé par des antagonistes des récepteurs NMDA tels que la kétamine , le dextrométhorphane et la mémantine . L’alternance de la morphine avec des opioïdes chimiquement différents dans le traitement à long terme de la douleur ralentit l’apparition de la tolérance à long terme, en particulier avec les agents connus pour présenter une tolérance croisée incomplète significative avec la morphine, tels que le lévorphanol , la kétobémidone , le piritramide et la méthadone et ses dérivés ; tous ces médicaments possèdent également des propriétés antagonistes des récepteurs NMDA. On pense que l’opioïde puissant présentant la tolérance croisée la plus incomplète avec la morphine est soit la méthadone , soit le dextrométhorphane .

    Ampoule de chlorhydrate de morphine à usage vétérinaire

    Création d'analgésie

    La morphine induit une analgésie par l'activation d'un groupe spécifique de neurones de la partie rostrale du bulbe ventromédian , appelé « ensemble morphinique » . Cet ensemble comprend des neurones glutamatergiques qui projettent vers la moelle épinière, connus sous le nom de neurones BDNF du bulbe ventromédian rostral (RVM). Ces neurones se connectent à des neurones inhibiteurs de la moelle épinière, appelés neurones Gal de la moelle épinière (SC) , qui libèrent le neurotransmetteur GABA et le neuropeptide galanine . L'inhibition des neurones Gal de la moelle épinière est essentielle aux effets analgésiques de la morphine. De plus, le facteur neurotrophique BDNF , produit par les neurones BDNF du bulbe ventromédian rostral , est nécessaire à l'action de la morphine. L'augmentation des taux de BDNF renforce les effets analgésiques de la morphine, même à faibles doses

    Expression génique

    Des études ont montré que la morphine peut modifier l'expression de plusieurs gènes . Il a été démontré qu'une seule injection de morphine modifie l'expression de deux grands groupes de gènes, ceux codant pour des protéines impliquées dans la respiration mitochondriale et ceux codant pour des protéines liées au cytosquelette .

    Effets sur le système immunitaire

    On sait depuis longtemps que la morphine agit sur des récepteurs exprimés par les cellules du système nerveux central, ce qui entraîne un soulagement de la douleur et une analgésie. Dans les années 1970 et 1980, des données suggérant que les personnes dépendantes aux opioïdes présentaient un risque accru d’infections (telles que des pneumonies , des tuberculoses et des infections par le VIH/SIDA ) ont conduit les scientifiques à penser que la morphine pouvait également affecter le système immunitaire . Cette possibilité a accru l’intérêt porté aux effets d’une consommation chronique de morphine sur le système immunitaire.

    La première étape pour déterminer si la morphine peut affecter le système immunitaire a consisté à établir que les récepteurs aux opiacés, connus pour être exprimés sur les cellules du système nerveux central, le sont également sur les cellules du système immunitaire. Une étude a démontré que les cellules dendritiques , composantes du système immunitaire inné, expriment ces récepteurs. Les cellules dendritiques sont responsables de la production de cytokines , vecteurs de communication au sein du système immunitaire. Cette même étude a montré que les cellules dendritiques traitées de façon chronique à la morphine durant leur différenciation produisent davantage d'interleukine-12 (IL-12), une cytokine qui favorise la prolifération, la croissance et la différenciation des lymphocytes T (autres cellules du système immunitaire adaptatif), et moins d'interleukine-10 (IL-10), une cytokine qui stimule la réponse immunitaire des lymphocytes B (ces derniers produisant des anticorps pour lutter contre les infections).

    Cette régulation des cytokines semble s'effectuer via la voie de signalisation dépendante des MAPK p38 (protéines kinases activées par les mitogènes) . Normalement, la p38 présente dans les cellules dendritiques exprime le TLR4 (récepteur de type Toll 4), activé par le ligand LPS ( lipopolysaccharide ). Cette activation induit la phosphorylation de la MAPK p38, qui devient alors productrice d'IL-10 et d'IL-12. Lorsque les cellules dendritiques sont exposées de manière chronique à la morphine durant leur différenciation, puis traitées par le LPS, la production de cytokines est modifiée. Après traitement à la morphine, la MAPK p38 ne produit pas d'IL-10, mais favorise la production d'IL-12. Le mécanisme précis de cette préférence pour une cytokine reste inconnu. Il est fort probable que la morphine induise une phosphorylation accrue de la MAPK p38. Les interactions transcriptionnelles entre l'IL-10 et l'IL-12 peuvent stimuler la production d'IL-12 lorsque la production d'IL-10 est inhibée. Cette augmentation de la production d'IL-12 induit une réponse immunitaire accrue des lymphocytes T.

    Des études complémentaires sur les effets de la morphine sur le système immunitaire ont montré que cette dernière influence la production de neutrophiles et d'autres cytokines . Les cytokines étant produites lors de la réponse immunitaire immédiate ( inflammation ), il a été suggéré qu'elles pourraient également influencer la douleur. De ce fait, les cytokines pourraient constituer une cible pertinente pour le développement d'analgésiques. Récemment, une étude a utilisé un modèle animal (incision de la patte postérieure) pour observer les effets de l'administration de morphine sur la réponse immunitaire aiguë. Après l'incision, les seuils de douleur et la production de cytokines ont été mesurés. Normalement, la production de cytokines dans et autour de la zone lésée augmente pour lutter contre l'infection et contrôler la cicatrisation (et, possiblement, pour soulager la douleur). Cependant, l'administration de morphine avant l'incision (de 0,1 mg/kg à 10,0 mg/kg) a réduit le nombre de cytokines présentes autour de la plaie de manière dose-dépendante. Les auteurs suggèrent que l'administration de morphine en phase aiguë post-lésionnelle pourrait diminuer la résistance à l'infection et altérer la cicatrisation.

    Pharmacocinétique

    Absorption et métabolisme

    La morphine peut être administrée par voie orale , sublinguale, buccale , rectale, sous-cutanée, intranasale , intraveineuse , intrathécale ou épidurale, et inhalée à l'aide d'un nébuliseur. Son usage récréatif, notamment par inhalation (« Chasing the Dragon »), est de plus en plus fréquent, mais en médecine, l'injection intraveineuse (IV) reste la voie d'administration la plus courante. La morphine subit un important métabolisme de premier passage hépatique (une grande partie est métabolisée par le foie) ; ainsi, par voie orale, seulement 40 à 50 % de la dose atteint le système nerveux central. Les concentrations plasmatiques résultantes après injection sous-cutanée (SC), intramusculaire (IM) et IV sont comparables. Après injection IM ou SC, le pic de concentration plasmatique de morphine est atteint en 20 minutes environ, et après administration orale, en 30 minutes environ. La morphine est principalement métabolisée dans le foie et environ 87 % d'une dose administrée sont excrétés dans l' urine dans les 72 heures suivant son administration. La morphine est métabolisée principalement en morphine-3-glucuronide (M3G) et en morphine-6-glucuronide (M6G) par glucuronidation, grâce à l'enzyme de phase II du métabolisme UDP-glucuronosyltransférase-2B7 (UGT2B7). Environ 60 % de la morphine est convertie en M3G et 6 à 10 % en M6G. Ce métabolisme a lieu non seulement dans le foie, mais aussi potentiellement dans le cerveau et les reins. Le M3G ne se lie pas aux récepteurs opioïdes et n'a pas d'effet analgésique. Le M6G se lie aux récepteurs μ et son pouvoir analgésique est deux fois moins puissant que celui de la morphine chez l'homme. La morphine peut également être métabolisée en faibles quantités de normorphine , de codéine et d'hydromorphone. La vitesse de métabolisation est déterminée par le sexe, l'âge, l'alimentation, le patrimoine génétique, l'état pathologique (le cas échéant) et la prise d'autres médicaments. La demi-vie d'élimination de la morphine est d'environ 120 minutes, bien qu'il puisse exister de légères différences entre les hommes et les femmes. La morphine peut être stockée dans les graisses et, par conséquent, être détectable même après le décès. La morphine peut traverser la barrière hémato-encéphalique , mais, en raison de sa faible liposolubilité, de sa liaison aux protéines, de sa conjugaison rapide avec l'acide glucuronique et de son ionisation, elle ne la traverse pas facilement. L'héroïne , dérivée de la morphine, traverse plus facilement la barrière hémato-encéphalique, ce qui la rend plus puissante.

    Version étendue

    à libération prolongée, administrées par voie orale, dont l'effet dure plus longtemps et qui peuvent être administrées une fois par jour. Parmi les noms commerciaux de cette formulation de morphine, on trouve Avinza , Kadian , MS Contin , Dolcontin et DepoDur . En cas de douleur constante, l'effet analgésique de la morphine à libération prolongée, administrée une fois (pour Kadian) ou deux fois (pour MS Contin) toutes les 24 heures, est sensiblement équivalent à celui de plusieurs administrations de morphine à libération immédiate (ou « ordinaire ») . La morphine à libération prolongée peut être administrée en association avec des « doses de secours » de morphine à libération immédiate, au besoin, en cas de poussées douloureuses, chaque dose représentant généralement 5 % à 15 % de la dose quotidienne de morphine à libération prolongée

    Détection dans les fluides corporels

    La morphine et ses principaux métabolites, le morphine-3-glucuronide et le morphine-6-glucuronide, peuvent être détectés dans le sang, le plasma, les cheveux et l'urine par dosage immunologique . La chromatographie permet de doser individuellement chacune de ces substances. Certaines méthodes de dosage hydrolysent les produits métaboliques en morphine avant le dosage immunologique ; il convient donc d'en tenir compte lors de la comparaison des concentrations de morphine dans des résultats publiés séparément. La morphine peut également être extraite d'échantillons de sang total par extraction en phase solide (SPE) et détectée par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse (LC-MS).

    L’ingestion de codéine ou d’aliments contenant des graines de pavot peut entraîner des faux positifs.

    Une étude de 1999 a estimé que des doses relativement faibles d'héroïne (qui se métabolise immédiatement en morphine) sont détectables par les analyses d'urine standard pendant 1 à 1,5 jour après la prise. Une étude de 2009 a déterminé que, lorsque l' analyte est la morphine et que la limite de détection est de 1 test de pression à froid . De plus, la variance de la réponse à l'analgésie par l'alfentanil lors du test de pression à froid peut être attribuée à des facteurs génétiques à hauteur de 60 %.

    La morphine et ses métabolites interagissent directement avec plusieurs protéines, notamment : UGT2B7 , OCT1 ( SLC22A1 ), le récepteur μ-opioïde ( OPRM1 ) et la glycoprotéine P ( ABCB1 ou MDR1 ). De plus, la catéchol- O- méthyltransférase influence indirectement l’efficacité de la morphine.

    • Le transporteur de solutés de la famille 22, membre 1 (isoforme 1 du transporteur de cations organiques), est une pompe d'efflux exprimée principalement dans les cellules hépatiques, où la morphine est métabolisée par l'UGT2B7. Les mutations de perte de fonction augmentent l' aire sous la courbe (AUC) de 1,5 (un allèle) à 1,7 fois (aucun allèle actif).
    • Récepteur μ-opioïde : il est démontré que les porteurs homozygotes G/G de la variante OPRM1 118 A>G (rs1799971) ont besoin de plus de morphine.
    • La glycoprotéine P est exprimée dans la barrière hémato-encéphalique, l'intestin grêle, le foie et les reins et influence donc la pharmacocinétique. L'allèle 3435T du SNP rs1045642 réduit la stabilité de l'ARNm et entraîne une diminution de la fonction d'efflux, et est associé à une meilleure réponse à la morphine.
    • UDP-glucuronosyltransférase-2B7 : Le polymorphisme le plus fréquent est 802 C>T (rs7439366, UGT2B7*2 ), qui, selon le substrat, augmente ou diminue l’activité de l’enzyme. L’allèle T est associé à une glucuronidation réduite de la morphine et à une analgésie prolongée.

    Chiralité et activité biologique

    La morphine est une amine tertiaire pentacyclique (alcaloïde) possédant 5 centres stéréogènes et existant sous 32 formes stéréoisomères . Cependant, l'activité analgésique recherchée est exclusivement présente dans le produit naturel, l'énantiomère (-) de configuration ( 5R,6S,9R,13S,14R).

    Phénomène naturel

    Suintement de latex d'une gousse fraîchement incisée

    La morphine est l'opiacé le plus abondant dans l'opium, le latex séché extrait par incision superficielle des capsules immatures du pavot somnifère (Papaver somniferum) . La morphine représente généralement 8 à 14 % du poids sec de l'opium. Les cultivars Przemko et Norman du pavot somnifère sont utilisés pour produire deux autres alcaloïdes, la thébaïne et l'oripavine , employés dans la fabrication d'opioïdes semi-synthétiques et synthétiques comme l'oxycodone et l'étorphine . Le pavot à opium (Papaver bracteatum) ne contient ni morphine, ni codéine, ni autres alcaloïdes narcotiques de type phénanthrène . Cette espèce est plutôt une source de thébaïne. La présence de morphine chez d'autres Papaverales et Papaveraceae , ainsi que chez certaines espèces de houblon et de mûrier , n'a pas été confirmée. La morphine est produite principalement au début du cycle de vie de la plante. Au-delà du point optimal d' extraction , divers processus dans la plante produisent de la codéine, de la thébaïne et, dans certains cas, des quantités négligeables d'hydromorphone, de dihydromorphine , de dihydrocodéine , de tétrahydrothébaïne et d'hydrocodone (ces composés sont plutôt synthétisés à partir de la thébaïne et de l'oripavine).

    Chez les mammifères, la morphine est détectable à l'état de traces et à des concentrations stables. Le corps humain produit également des endorphines , des peptides opioïdes endogènes chimiquement apparentés qui fonctionnent comme des neuropeptides et ont des effets similaires à ceux de la morphine.

    Biosynthèse humaine

    La morphine est un opioïde endogène chez l'homme. Différentes cellules humaines sont capables de la synthétiser et de la libérer, notamment les globules blancs . La principale voie de biosynthèse de la morphine chez l'homme consiste en

    Biosynthèse de la morphine chez l'homme
    Biosynthèse de la morphine chez l'homme
    L-tyrosinepara- tyramine ou L-DOPADopamine
    L-tyrosine → L-DOPA → 3,4-dihydroxyphenylacétaldéhyde (DOPAL)
    Dopamine + DOPAL → ( S )-norlaudanosoline → ( S ) -réticulinesalutaridinesalutaridinol → thébaïne → codéinone → codéine → morphine

    L'intermédiaire ( S )-norlaudanosoline (également connu sous le nom de tétrahydropapaveroline) est synthétisé par addition de DOPAL et de dopamine. Le CYP2D6 , une isoenzyme du cytochrome P450, intervient à deux étapes de la voie de biosynthèse, catalysant à la fois la biosynthèse de la dopamine à partir de la tyramine et celle de la morphine à partir de la codéine.

    Il a été constaté que les concentrations urinaires de codéine et de morphine endogènes augmentent de manière significative chez les personnes prenant de la L-DOPA pour le traitement de la maladie de Parkinson .

    Biosynthèse chez le pavot à opium

    Biosynthèse de la morphine dans le pavot à opium

    La biosynthèse de la morphine chez le pavot à opium débute avec deux dérivés de la tyrosine, la dopamine et le 4-hydroxyphénylacétaldéhyde . La condensation de ces précurseurs produit l'intermédiaire primaire, l'higénamine (norcoclaurine) . L'action subséquente de quatre enzymes conduit à la tétrahydroisoquinoléine réticuline, qui est ensuite convertie en salutaridine, thébaïne et oripavine. Les enzymes impliquées dans ce processus sont la salutaridine synthase , la salutaridine:NADPH 7-oxydoréductase et la codéinone réductase . Des chercheurs tentent de reproduire la voie de biosynthèse de la morphine chez des levures génétiquement modifiées . En juin 2015, la S -réticuline a pu être produite à partir de sucre et la R -réticuline a pu être convertie en morphine, mais la réaction intermédiaire n'a pas pu être réalisée. En août 2015, la première synthèse complète de thébaïne et d'hydrocodone dans la levure a été rapportée, mais le procédé devrait être 100 000 fois plus productif pour être adapté à une utilisation commerciale.

    Chimie

    des morphinanes ( lévorphanol , dextrométhorphane , etc.) et d'autres groupes comprenant plusieurs composés aux propriétés similaires à celles de la morphine. La modification de la morphine et des composés synthétiques susmentionnés a également permis d'obtenir des médicaments non narcotiques aux autres usages, comme les émétiques, les stimulants, les antitussifs, les anticholinergiques, les myorelaxants, les anesthésiques locaux, les anesthésiques généraux, etc. Des agonistes-antagonistes dérivés de la morphine ont également été développés.
    Structure chimique de la morphine. Le squelette benzylisoquinoléique est représenté en vert.
    Structure de la morphine montrant son système de numérotation standard des cycles et des carbones.
    Même structure, mais dans une perspective tridimensionnelle

    La morphine est un alcaloïde benzylisoquinoléique possédant deux cycles supplémentaires. Comme l'indiquait Jack DeRuiter, du Département de découverte et de développement des médicaments (anciennement Sciences pharmaceutiques) de l'École de pharmacie Harrison de l'Université d'Auburn, dans ses notes de cours de l'automne 2000 pour le cours « Principes d'action des médicaments 2 » de ce même département : « L'examen de la molécule de morphine révèle les caractéristiques structurales suivantes, importantes pour son profil pharmacologique… »

    1. Une structure pentacyclique rigide composée d'un cycle benzénique (A), de deux cycles cyclohexaniques partiellement insaturés (B et C), d'un cycle pipéridine (D) et d'un cycle tétrahydrofurane (E). Les cycles A, B et C constituent le système phénanthrène . Ce système cyclique présente une faible flexibilité conformationnelle.
    2. Deux groupes fonctionnels hydroxyle : un groupe hydroxyle phénolique en C3 (p K a 9,9) et un groupe hydroxyle allylique en C6,
    3. Une liaison éther entre E4 et E5,
    4. Insaturation entre C7 et C8,
    5. Une fonction amine basique [tertiaire] en position 17, [et]
    6. [Cinq] centres de chiralité (C5, C6, C9, C13 et C14) avec la morphine présentant un degré élevé de stéréosélectivité de l'action analgésique."

    La morphine et la plupart de ses dérivés ne présentent pas d'isomérie optique, bien que certains parents plus éloignés comme la série des morphinanes ( lévorphanol , dextrorphane et le composé chimique parent racémique racémorphane ) le fassent, et comme indiqué ci-dessus, la stéréosélectivité in vivo est une question importante.l'héroïne (3,6-diacétylmorphine), l'hydromorphone (dihydromorphinone) et l'oxymorphone (14-hydroxydihydromorphinone). La plupart des opioïdes semi-synthétiques, appartenant aux sous-groupes de la morphine et de la codéine, sont obtenus par modification d'un ou plusieurs des composés suivants :de la nicomorphine , de la dihydrocodéine et de la dihydromorphine, etc.

  • La saturation, l'ouverture ou d'autres modifications de la liaison entre les positions 7 et 8, ainsi que l'ajout, la suppression ou la modification de groupes fonctionnels à ces positions ; la saturation, la réduction, l'élimination ou toute autre modification de la liaison 7–8 et la fixation d'un groupe fonctionnel en 14 donnent l'hydromorphinol ; l'oxydation du groupe hydroxyle en carbonyle et le changement de la liaison 7–8 de double à simple transforment la codéine en oxycodone.
  • L'ajout, la suppression ou la modification de groupes fonctionnels en positions 3 ou 6 (dihydrocodéine et dérivés, hydrocodone, nicomorphine) ; dans le cas du déplacement du groupe méthyle de la position 3 à la position 6, la codéine devient l'hétérocodéine , qui est 72 fois plus puissante, et donc six fois plus puissante que la morphine.
  • Fixation de groupes fonctionnels ou autre modification en position 14 (oxymorphone, oxycodone, naloxone)
  • Des modifications en positions 2, 4, 5 ou 17 sont généralement associées à d'autres modifications de la molécule sur le squelette de la morphine. Cette technique est souvent utilisée pour les médicaments produits par réduction catalytique, hydrogénation, oxydation, etc., permettant d'obtenir des dérivés puissants de la morphine et de la codéine.
  • De nombreux dérivés de la morphine peuvent également être fabriqués à partir de thébaïne ou de codéine. Le remplacement du groupe N -méthyle de la morphine par un groupe N -phényléthyle donne un produit 18 fois plus puissant que la morphine en tant qu'agoniste des opiacés. Combinée au remplacement du groupe hydroxyle en position 6 par un groupe méthylène en position 6, cette modification produit un composé environ 1 443 fois plus puissant que la morphine, et même plus puissant que les composés de Bentley tels que l'étorphine (M99, la fléchette tranquillisante Immobilon), selon certains critères. Parmi les opioïdes étroitement apparentés à la morphine figurent l' oxyde de morphine (génomorphine), un médicament aujourd'hui désuet, et la pseudomorphine, un alcaloïde présent dans l'opium, tous deux issus de la dégradation de la morphine.la naloxone (Narcan), la naltrexone (Trexan), la diprénorphine (M5050, l'antagoniste de la fléchette Immobilon) et la nalorphine (Nalline). Certains agonistes-antagonistes, agonistes partiels et agonistes inverses des récepteurs opioïdes sont également dérivés de la morphine. Le profil d'activation des récepteurs des dérivés semi-synthétiques de la morphine est très variable et certains, comme l'apomorphine, sont dépourvus d'effets narcotiques.des chlorhydrates de morphine, tous deux plus de 300 fois plus solubles dans l'eau que la molécule mère. Alors que le pH d'une solution saturée d'hydrate de morphine est de 8,5, les sels sont acides. Dérivés d'un acide fort et d'une base faible, leur pH est d'environ 5 ; par conséquent, les sels de morphine sont mélangés à de faibles quantités de NaOH pour les rendre injectables.AINS . Plusieurs sels barbituriques de morphine ont également été utilisés par le passé, de même que le valérate de morphine, le sel de l'acide étant le principe actif de la valériane . Le morphénate de calcium est un intermédiaire dans diverses méthodes de production de morphine à partir de latex et de paille de pavot ; plus rarement, il est remplacé par le morphénate de sodium. L'ascorbate de morphine et d'autres sels tels que le tannate, le citrate, l'acétate, le phosphate, le valérate et d'autres encore peuvent être présents dans l'infusion de pavot selon la méthode de préparation. Drug Enforcement Administration des États-Unis à des fins de déclaration, en plus de quelques autres, sont les suivants :la loi sur les substances contrôlées (CSA), leur numéro de code administratif des substances contrôlées (ACSCN) et leur rapport de conversion de base libre.

    Sel ou drogueProgramme CSAACSCNtaux de conversion de la base libre
    Morphine (base)II93001
    citrate de morphineII93000,81
    bitartrate de morphineII93000,66
    stéarate de morphineII93000,51
    phtalate de morphineII93000,89
    bromhydrate de morphineII93000,78
    Bromhydrate de morphine (2 H 2 O)II93000,71
    chlorhydrate de morphineII93000,89
    Chlorhydrate de morphine (3 H 2 O)II93000,76
    acétate de morphineII93000,71
    iodure de morphine (2 H 2 O)II93000,64
    lactate de morphineII93000,76
    monohydrate de morphineII93000,94
    Méconate de morphine (5 H 2 O)II93000,66
    morphine mucateII93000,57
    nitrate de morphineII93000,82
    Phosphate de morphine ( 1 2 H 2 O)II93000,73
    Phosphate de morphine (7 H 2 O)II93000,73
    salicylate de morphineII9300
    pectinate de morphineII93000,778
    phénylpropionate de morphineII93000,65
    iodure de méthyle de morphineII93000,67
    isobutyrate de morphineII93000,76
    morphine hypophosphiteII93000,81
    Sulfate de morphine (5 H 2 O)II93000,75
    tannate de morphineII9300
    Tartrate de morphine (3 H 2 O)II93000,74
    valérate de morphineII93000,74
    diéthylbarbiturique de morphineII93000,619
    morphine cyclopentylallylbarbiturateII93000,561
    diacétate de morphineje92000,74
    bromure de méthyle de morphineje93050,75
    méthylsulfonate de morphineje93060,75
    oxyde de morphine-Nje93071
    quinate de morphine-N-oxydeje93070,60
    Chlorhydrate de dinicotinate de morphine (nicomorphine)II93120,931

    Production

    Production de première génération d'alcaloïdes à partir d'opium licite issu du latex

    Dans le pavot à opium, les alcaloïdes sont liés à l'acide méconique . La méthode consiste à extraire les alcaloïdes de la plante broyée à l'aide d'acide sulfurique dilué, plus fort que l'acide méconique, mais pas suffisamment pour réagir avec les molécules d'alcaloïdes. L'extraction se déroule en plusieurs étapes (une quantité de plante broyée est extraite au moins six à dix fois, ce qui permet de récupérer pratiquement tous les alcaloïdes ). À partir de la solution obtenue lors de la dernière extraction, les alcaloïdes sont précipités par l'hydroxyde d'ammonium ou le carbonate de sodium. La dernière étape consiste à purifier et à séparer la morphine des autres alcaloïdes de l'opium. Le procédé Gregory, similaire, a été mis au point au Royaume-Uni pendant la Seconde Guerre mondiale. Il commence par faire mijoter la plante entière, généralement à l'exception des racines et des feuilles, dans de l'eau claire ou légèrement acidifiée, puis se poursuit par des étapes de concentration, d'extraction et de purification des alcaloïdes. D'autres méthodes de traitement de la paille de pavot (c'est-à-dire les capsules et les tiges séchées) utilisent de la vapeur, un ou plusieurs types d'alcool, ou d'autres solvants organiques.Tasmanie , produit aussi peu que 0,04 % de morphine, mais avec des quantités beaucoup plus élevées de thébaïne et d'oripavine, qui peuvent être utilisées pour synthétiser des opioïdes semi-synthétiques ainsi que d'autres médicaments comme des stimulants, des émétiques, des antagonistes des opioïdes, des anticholinergiques et des agents agissant sur les muscles lisses.la Hongrie fournissait près de 60 % de la production européenne de morphine à usage médical. Aujourd'hui encore, la culture du pavot est légale en Hongrie, mais les exploitations sont limitées par la loi à synthèse totale de la morphine , conçue par Marshall D. Gates, Jr. en 1952, reste un exemple largement utilisé de synthèse totale . Plusieurs autres synthèses ont été rapportées, notamment par les groupes de recherche de Rice, Evans, Fuchs, Parker, Overman, Mulzer-Trauner, White, Taber, Trost, Fukuyama, Guillou, et Stork. En raison de la complexité stéréochimique et du défi de synthèse qui en découle que représente cette structure polycyclique , Michael Freemantle a exprimé l'avis qu'il est « hautement improbable » qu'une synthèse chimique soit un jour rentable au point de pouvoir concurrencer le coût de production de la morphine à partir du pavot à opium.

    Synthèse d'OGM

    Recherche

    La thébaïne a été produite par E. coli OGM .

    Précurseur d'autres opioïdes

    Pharmaceutique

    l'oxycodone ainsi que la codéine, qui possède elle-même une grande famille de dérivés semi-synthétiques.

    Illicite

    La morphine illicite est produite, bien que rarement, à partir de codéine présente dans les médicaments contre la toux et la douleur en vente libre. Une autre source illicite est la morphine extraite de produits à libération prolongée . Des réactions chimiques peuvent ensuite être utilisées pour convertir la morphine, la dihydromorphine et l'hydrocodone en héroïne ou autres opioïdes [par exemple, la diacétyldihydromorphine (Paralaudin) et le thébacon ]. D'autres conversions clandestines — de la morphine en cétones de la classe des hydromorphones ou autres dérivés comme la dihydromorphine (Paramorfan), la désomorphine (Permonid), le métopon , etc., et de la codéine en hydrocodone (Dicodid), dihydrocodéine (Paracodin), etc. — requièrent une plus grande expertise, ainsi que des types et des quantités de produits chimiques et d'équipements plus difficiles à se procurer, et sont donc plus rarement utilisées illicitement (mais des cas ont été recensés).

    Friedrich Sertürner

    La plus ancienne référence connue à la morphine remonte à Théophraste au IIIe siècle avant J.-C., cependant, des références possibles à la morphine pourraient remonter jusqu'à 2100 avant J.-C. sur des tablettes d'argile sumériennes qui recensent des prescriptions médicales, y compris des remèdes à base d'opium.

    Un élixir à base d'opium a été attribué aux alchimistes de l'époque byzantine , mais sa formule précise a été perdue lors de la conquête ottomane de Constantinople ( Istanbul ). Vers 1522, Paracelse mentionne un élixir à base d'opium qu'il nomme laudanum, du latin laudāre , qui signifie « louer ». Il le décrit comme un puissant analgésique, mais recommande de l'utiliser avec modération. La recette donnée diffère sensiblement de celle du laudanum moderne.

    La morphine fut découverte comme le premier alcaloïde actif extrait du pavot à opium en décembre 1804 à Paderborn par le pharmacien allemand Friedrich Sertürner . Sertürner remarqua que le composé induisait la somnolence chez les rats et les chiens errants et publia ses observations en 1805. En 1817, il rapporta des expériences au cours desquelles il s'administra de la morphine, ainsi qu'à trois jeunes garçons, trois chiens et une souris ; les quatre sujets frôlèrent la mort. Sertürner nomma initialement la substance morphium, en référence au dieu grec des rêves, Morphée , car elle a tendance à provoquer le sommeil. Le morphium de Sertürner était six fois plus puissant que l'opium. Il émit l'hypothèse que, des doses plus faibles étant nécessaires, le morphium serait moins addictif. Cependant, Sertürner devint dépendant à la drogue, avertissant : « Je considère qu’il est de mon devoir d’attirer l’attention sur les terribles effets de cette nouvelle substance que j’ai appelée morphium afin que la calamité puisse être évitée. »

    Le médicament fut commercialisé pour la première fois auprès du grand public par la société Sertürner en 1817 comme analgésique, mais aussi comme traitement contre la dépendance à l'opium et à l'alcool. Il fut utilisé pour la première fois comme poison en 1822, lorsque le Français Edme Castaing fut reconnu coupable du meurtre d'un patient. La production commerciale commença à Darmstadt, en Allemagne, en 1827, par la pharmacie qui allait devenir la société pharmaceutique Merck, les ventes de morphine contribuant largement à sa croissance initiale. Dans les années 1850, Alexander Wood rapporta avoir injecté de la morphine à sa femme Rebecca à titre expérimental ; la légende veut que cela l'ait tuée par dépression respiratoire, mais elle survécut à son mari de dix ans.

    Il a été découvert par la suite que la morphine était plus addictive que l'alcool ou l'opium, et son usage intensif pendant la guerre de Sécession aurait entraîné chez plus de 400 000 personnes la « maladie du soldat », une dépendance à la morphine. Cette idée a fait l'objet de controverses, certains suggérant que cette maladie était en réalité une invention ; la première utilisation documentée de l'expression « maladie du soldat » remonte à 1915.

    La diacétylmorphine (plus connue sous le nom d'héroïne ) a été synthétisée à partir de la morphine en 1874 et commercialisée par Bayer en 1898. À poids égal, l'héroïne est environ 1,5 à 2 fois plus puissante que la morphine. Du fait de sa liposolubilité , la diacétylmorphine traverse la barrière hémato-encéphalique plus rapidement que la morphine, renforçant ainsi l'effet de la drogue. Une étude, utilisant diverses mesures subjectives et objectives, a estimé la puissance relative de l'héroïne par rapport à la morphine administrée par voie intraveineuse à des personnes en sevrage : 1,80 à 2,66 mg de sulfate de morphine pour 1 mg de chlorhydrate de diacétylmorphine (héroïne).

    Publicité pour le traitement de la dépendance à la morphine, vers 1900
    Ampoule de morphine avec aiguille intégrée pour une utilisation immédiate. Également appelée « seringue ». Datant de la Seconde Guerre mondiale. Exposée au Musée des services médicaux de l'armée américaine .

    Aux États-Unis, la morphine est devenue une substance contrôlée en vertu de la loi Harrison sur les stupéfiants de 1914, et sa possession sans ordonnance constitue un délit. La morphine était l'analgésique narcotique le plus fréquemment détourné de son usage au monde jusqu'à la synthèse et l'introduction de l'héroïne. De manière générale, jusqu'à la synthèse de la dihydromorphine ( l'oxycodone (1916) et de médicaments similaires, aucun autre médicament n'offrait une efficacité comparable à celle de l'opium, de la morphine et de l'héroïne. Les opioïdes de synthèse n'étaient pas encore disponibles ( la péthidine a été inventée en Allemagne en 1937), et parmi les agonistes opioïdes semi-synthétiques figuraient des analogues et des dérivés de la codéine, tels que la dihydrocodéine (Paracodin), l'éthylmorphine (Dionine) et la benzylmorphine (Péronine). Aujourd'hui encore, en période de pénurie d'héroïne, la morphine reste le narcotique sur ordonnance le plus recherché par les héroïnomanes, toutes choses égales par ailleurs. Toutefois, selon les conditions locales et les préférences des usagers, l'hydromorphone, l'oxymorphone, l'oxycodone à forte dose ou la méthadone , ainsi que le dextromoramide dans certains cas particuliers, comme en Australie dans les années 1970, peuvent se retrouver en tête de liste. Le médicament de substitution le plus fréquemment utilisé par les héroïnomanes est probablement la codéine, suivie de la dihydrocodéine, des dérivés du pavot (comme les capsules et les graines de pavot), du propoxyphène et du tramadol .

    La formule structurale de la morphine a été déterminée en 1925 par Robert Robinson . Au moins trois procédés de synthèse totale de la morphine à partir de matières premières telles que le goudron de houille et les distillats de pétrole ont été brevetés. Le premier a été annoncé en 1952 par Marshall D. Gates Jr. à l' Université de Rochester . Cependant, la grande majorité de la morphine est extraite du pavot à opium, soit par la méthode traditionnelle de récolte du latex des capsules immatures incisées, soit par des procédés utilisant la paille de pavot, les capsules et les tiges séchées de la plante. Le procédé le plus répandu a été inventé en Hongrie en 1925 et annoncé en 1930 par le pharmacologue hongrois récepteur opioïde μ3 dans les tissus humains. Des traces de morphine endogène ont été trouvées dans les cellules humaines formées en réaction aux cellules cancéreuses du neuroblastome .

    Société et culture

    Statut juridique

    Usage non médical

    Exemple de différents comprimés de morphine

    L’euphorie, le soulagement complet de la détresse et donc de toutes les formes de souffrance, la promotion de la sociabilité et de l’empathie, la sensation de bien-être physique et l’anxiolyse procurées par les stupéfiants, notamment les opioïdes, peuvent entraîner la consommation de fortes doses en l’absence de douleur pendant une période prolongée, ce qui peut engendrer une dépendance chez l’usager. La morphine, prototype de la classe des opioïdes, possède des propriétés susceptibles de conduire à son mésusage. La dépendance à la morphine est le modèle sur lequel repose la conception actuelle de la dépendance.l'oxycodone dans de nombreux cas, elle est rare dans la rue, sous toutes ses formes. Cependant, les ampoules et les flacons de morphine injectable, la poudre de morphine pharmaceutique pure et les comprimés solubles polyvalents sont populaires là où ils sont disponibles.commercialisée sous différentes marques dans diverses régions du monde. Elle était auparavant appelée Morphia en anglais britannique.

    Les noms informels de la morphine incluent : Cube Juice, Dope, Dreamer, Emsel, First Line, God's Drug, Hard Stuff, Hocus, Hows, Lydia, Lydic, M, Miss Emma, ​​Mister Blue, Monkey, Morf, Morph, Morphide, Morphie, Morpho, Mother, MS, Ms. Emma, ​​Mud, New Jack Swing (si mélangée à de l'héroïne ), Sister, Tab, Unkie, Unkie White et Stuff.

    Les comprimés de MS Contin sont surnommés « misties », et les comprimés à libération prolongée de 100 mg, « greys » et « blockbusters ». Le « speedball » peut contenir de la morphine comme composant opioïde, souvent associée à de la cocaïne, des amphétamines , du méthylphénidate ou des substances similaires. Le « Blue Velvet » est une association de morphine et de tripélennamine (pyrabenzamine, PBZ, pélamine) , un antihistaminique , administrée par injection.

    L'accès dans les pays en développement

    Bien que la morphine soit peu coûteuse, les populations des pays les plus pauvres n'y ont souvent pas accès. Selon une estimation de 2005 de l' Organe international de contrôle des stupéfiants , six pays (l'Australie, le Canada, la France, l'Allemagne, le Royaume-Uni et les États-Unis) consomment 79 % de la morphine mondiale. Les pays les moins riches, qui représentent 80 % de la population mondiale, ne consomment qu'environ 6 % de l'approvisionnement mondial en morphine. Certains pays n'importent pratiquement pas de morphine, et dans d'autres, ce médicament est rarement disponible, même pour soulager les douleurs intenses en fin de vie. d'iléus gastro-intestinal et d'effets neurologiques. Les faibles doses, telles que 0,1 à 0,2 mg/kg administrées par voie épidurale, n'entraînent pas ces effets indésirables. Les opioïdes sont généralement peu utilisés chez le bétail en raison de la réglementation qui encadre leur utilisation. La morphine peut être utilisée en chirurgie chez les porcs, les bovins, les chèvres et les lamas.

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