Opioïde

Les opioïdes sont une classe de médicaments dérivés ou imitant les substances naturelles présentes dans la plante du pavot à opium . Les opioïdes agissent dans le cerveau pour produire divers effets, notamment le soulagement de la douleur. En tant que classe de substances, ils agissent sur les récepteurs opioïdes pour produire des effets similaires à ceux de la morphine .

Les termes « opioïde » et « opiacé » sont parfois utilisés de manière interchangeable, mais il existe des différences essentielles basées sur les processus de fabrication de ces médicaments.

Médicalement, ils sont principalement utilisés pour soulager la douleur , y compris l'anesthésie . D'autres utilisations médicales comprennent la suppression de la diarrhée , la thérapie de substitution pour les troubles liés à l'utilisation d'opioïdes , l'inversion d'une surdose d'opioïdes et la suppression de la toux . Les opioïdes extrêmement puissants tels que le carfentanil ne sont approuvés que pour un usage vétérinaire . Les opioïdes sont également fréquemment utilisés à des fins récréatives pour leurs effets euphorisants ou pour prévenir le sevrage . Les opioïdes peuvent entraîner la mort et ont été utilisés pour des exécutions aux États-Unis .

Les effets secondaires des opioïdes peuvent inclure des démangeaisons , une sédation , des nausées , une dépression respiratoire , une constipation et une euphorie . Une utilisation à long terme peut entraîner une tolérance , ce qui signifie que des doses plus élevées sont nécessaires pour obtenir le même effet, et une dépendance physique , ce qui signifie qu'un arrêt brutal du médicament entraîne des symptômes de sevrage désagréables. L'euphorie attire l'utilisation récréative, et une utilisation récréative fréquente et croissante d'opioïdes entraîne généralement une dépendance. Une surdose ou une utilisation concomitante avec d'autres médicaments dépresseurs comme les benzodiazépines entraîne généralement la mort par dépression respiratoire .

Les opioïdes agissent en se liant aux récepteurs opioïdes, qui se trouvent principalement dans le système nerveux central et périphérique et dans le tube digestif . Ces récepteurs assurent à la fois les effets psychoactifs et somatiques des opioïdes. Les médicaments opioïdes comprennent des agonistes partiels , comme le lopéramide , un médicament antidiarrhéique, et des antagonistes comme le naloxégol pour la constipation induite par les opioïdes, qui ne traversent pas la barrière hémato-encéphalique , mais peuvent empêcher d'autres opioïdes de se lier à ces récepteurs dans le plexus myentérique .

Les opioïdes étant addictifs et pouvant entraîner une surdose mortelle, la plupart sont des substances contrôlées . En 2013, entre 28 et 38 millions de personnes ont consommé des opioïdes de manière illicite (soit 0,6 à 0,8 % de la population mondiale âgée de 15 à 65 ans). En 2011, on estimait que 4 millions de personnes aux États-Unis consommaient des opioïdes de manière récréative ou en étaient dépendantes. En 2015, l’augmentation des taux de consommation récréative et de dépendance est attribuée à la surprescription de médicaments opioïdes et à l’héroïne illicite bon marché . À l’inverse, les craintes de surprescription, d’effets secondaires exagérés et de dépendance aux opioïdes sont également accusées d’être à l’origine du sous-traitement de la douleur.

Les opioïdes comprennent les opiacés , un terme plus ancien qui fait référence aux drogues dérivées de l'opium , y compris la morphine elle-même. D'autres opioïdes sont des drogues semi-synthétiques et synthétiques telles que l'hydrocodone , l'oxycodone et le fentanyl ; des médicaments antagonistes tels que la naloxone ; et des peptides endogènes tels que les endorphines . Les termes opiacé et narcotique sont parfois rencontrés comme synonymes d'opioïde. Opiacé est correctement limité aux alcaloïdes naturels trouvés dans la résine du pavot à opium, bien que certains incluent des dérivés semi-synthétiques. Narcotique , dérivé de mots signifiant « engourdissement » ou « sommeil », en tant que terme juridique américain, fait référence à la cocaïne et aux opioïdes, et à leurs matières premières ; il est également appliqué de manière vague à toute drogue psychoactive illégale ou contrôlée. Dans certaines juridictions, toutes les drogues contrôlées sont légalement classées comme des stupéfiants . Le terme peut avoir des connotations péjoratives et son utilisation est généralement déconseillée lorsque tel est le cas.

La codéine , un opioïde faible , à faible dose et associé à un ou plusieurs autres médicaments, est généralement disponible sous forme de médicaments sur ordonnance et sans ordonnance pour traiter la douleur légère. D'autres opioïdes sont généralement réservés au soulagement de la douleur modérée à sévère.

Les opioïdes sont efficaces pour le traitement de la douleur aiguë (comme la douleur post-opératoire). Pour le soulagement immédiat de la douleur aiguë modérée à sévère, les opioïdes sont souvent le traitement de choix en raison de leur action rapide, de leur efficacité et du risque réduit de dépendance. Cependant, un nouveau rapport a montré un risque clair d'utilisation prolongée d'opioïdes lorsque les analgésiques opioïdes sont initiés pour une gestion de la douleur aiguë après une intervention chirurgicale ou un traumatisme. Ils se sont également avérés importants dans les soins palliatifs pour aider à soulager la douleur sévère, chronique et invalidante qui peut survenir dans certaines maladies terminales telles que le cancer et les maladies dégénératives telles que la polyarthrite rhumatoïde . Dans de nombreux cas, les opioïdes constituent une stratégie de soins à long terme efficace pour les personnes souffrant de douleurs cancéreuses chroniques .

Un peu plus de la moitié des États américains ont adopté des lois qui restreignent la prescription ou la distribution d’opioïdes pour le traitement de la douleur aiguë.

Les lignes directrices suggèrent que le risque des opioïdes est probablement plus élevé que leurs avantages lorsqu'ils sont utilisés pour la plupart des maladies chroniques non cancéreuses, notamment les maux de tête , les maux de dos et la fibromyalgie . Ils doivent donc être utilisés avec prudence dans le traitement de la douleur chronique non cancéreuse. S'ils sont utilisés, les avantages et les inconvénients doivent être réévalués au moins tous les trois mois.

Dans le traitement de la douleur chronique, les opioïdes sont une option à essayer après avoir envisagé d'autres analgésiques moins risqués, notamment le paracétamol ou les AINS comme l'ibuprofène ou le naproxène . Certains types de douleur chronique, notamment la douleur causée par la fibromyalgie ou la migraine , sont préférentiellement traités avec d'autres médicaments que les opioïdes. L'efficacité de l'utilisation d'opioïdes pour atténuer la douleur neuropathique chronique est incertaine.

Les opioïdes sont contre-indiqués comme traitement de première intention des céphalées, car ils altèrent la vigilance, entraînent un risque de dépendance et augmentent le risque que les céphalées épisodiques deviennent chroniques. Les opioïdes peuvent également provoquer une sensibilité accrue aux maux de tête. Lorsque les autres traitements échouent ou ne sont pas disponibles, les opioïdes peuvent être appropriés pour traiter les céphalées si le patient peut être surveillé pour prévenir le développement de céphalées chroniques.

Les opioïdes sont de plus en plus utilisés dans la prise en charge de la douleur chronique non maligne . Cette pratique a maintenant conduit à un problème nouveau et croissant de dépendance et d'abus d'opioïdes. En raison de divers effets négatifs, l'utilisation d'opioïdes pour la prise en charge à long terme de la douleur chronique n'est pas indiquée, à moins que d'autres analgésiques moins risqués ne se soient révélés inefficaces. La douleur chronique qui ne survient que périodiquement, comme celle causée par la névralgie , les migraines et la fibromyalgie , est souvent mieux traitée avec des médicaments autres que les opioïdes. Le paracétamol et les anti-inflammatoires non stéroïdiens, dont l'ibuprofène et le naproxène, sont considérés comme des alternatives plus sûres. Ils sont fréquemment utilisés en association avec des opioïdes, comme le paracétamol associé à l'oxycodone ( Percocet ) et l'ibuprofène associé à l'hydrocodone ( Vicoprofen ), ce qui renforce le soulagement de la douleur mais vise également à dissuader l'usage récréatif.

La codéine était autrefois considérée comme la « référence absolue » des antitussifs , mais cette position est aujourd'hui remise en question. Certains essais récents contrôlés par placebo ont montré qu'elle n'était peut-être pas meilleure qu'un placebo pour certaines causes, notamment la toux aiguë chez les enfants. Par conséquent, elle n'est pas recommandée pour les enfants. De plus, il n'existe aucune preuve que l'hydrocodone soit utile chez les enfants. De même, une directive néerlandaise de 2012 concernant le traitement de la toux aiguë ne recommande pas son utilisation. (L'analogue opioïde dextrométhorphane , longtemps considéré comme un antitussif aussi efficace que la codéine, a également démontré peu d'avantages dans plusieurs études récentes. ) .

La morphine à faible dose peut aider à lutter contre la toux chronique, mais son utilisation est limitée par les effets secondaires.

En cas de syndrome du côlon irritable à prédominance diarrhéique , des opioïdes peuvent être utilisés pour supprimer la diarrhée. Le lopéramide est un opioïde sélectif périphérique disponible sans ordonnance et utilisé pour supprimer la diarrhée.

La capacité à supprimer la diarrhée produit également de la constipation lorsque les opioïdes sont utilisés au-delà de plusieurs semaines. Le naloxégol , un antagoniste opioïde sélectif périphérique, est désormais disponible pour traiter la constipation induite par les opioïdes.

Les opioïdes peuvent aider à soulager l’essoufflement, en particulier dans les maladies avancées telles que le cancer et la BPCO , entre autres. Cependant, les résultats de deux revues systématiques récentes de la littérature ont révélé que les opioïdes n’étaient pas nécessairement plus efficaces pour traiter l’essoufflement chez les patients atteints d’un cancer avancé.

Bien qu’ils ne constituent généralement pas le premier choix de traitement, les opioïdes, tels que l’oxycodone et la méthadone , sont parfois utilisés dans le traitement du syndrome des jambes sans repos sévère et réfractaire .

Hyperalgésie

Une hyperalgésie induite par les opioïdes (OIH) a été observée chez des patients après une exposition chronique aux opioïdes.

Chaque année, 69 000 personnes dans le monde meurent d’une overdose d’opioïdes et 15 millions de personnes souffrent d’une dépendance aux opioïdes.

Chez les personnes âgées, l'utilisation d'opioïdes est associée à des effets indésirables accrus tels que « la sédation, les nausées, les vomissements, la constipation, la rétention urinaire et les chutes ». Par conséquent, les personnes âgées qui prennent des opioïdes présentent un risque plus élevé de blessures. Les opioïdes ne provoquent aucune toxicité organique spécifique, contrairement à de nombreux autres médicaments, tels que l'aspirine et le paracétamol. Ils ne sont pas associés à des saignements gastro-intestinaux supérieurs ni à une toxicité rénale .

La prescription d’opioïdes pour les lombalgies aiguës et la prise en charge de l’arthrose semblent avoir des effets indésirables à long terme

Selon l' USCDC , la méthadone a été impliquée dans 31 % des décès liés aux opioïdes aux États-Unis entre 1999 et 2010 et dans 40 % des cas en tant que seul médicament impliqué, ce qui est bien plus élevé que pour les autres opioïdes. Des études sur les opioïdes à long terme ont révélé que de nombreuses personnes les arrêtent et que des effets secondaires mineurs étaient fréquents. Une dépendance est survenue dans environ 0,3 % des cas. Aux États-Unis, en 2016, une surdose d'opioïdes a entraîné la mort de 1,7 personne sur 10 000.

La tolérance est un processus caractérisé par des neuroadaptations qui entraînent une réduction des effets des médicaments. Bien que la régulation positive des récepteurs puisse souvent jouer un rôle important, d'autres mécanismes sont également connus. La tolérance est plus prononcée pour certains effets que pour d'autres ; la tolérance se manifeste lentement pour les effets sur l'humeur, les démangeaisons, la rétention urinaire et la dépression respiratoire, mais se manifeste plus rapidement pour l'analgésie et d'autres effets secondaires physiques. Cependant, la tolérance ne se développe pas à la constipation ou au myosis (la constriction de la pupille de l'œil à moins de deux millimètres ou égale à deux millimètres). Cette idée a cependant été contestée, certains auteurs affirmant que la tolérance se développe au myosis.

La tolérance aux opioïdes est atténuée par un certain nombre de substances, notamment :

• inhibiteurs calciques
• magnésium intrathécal et zinc
• Antagonistes du NMDA , tels que le dextrométhorphane , la kétamine , et la mémantine .
• antagonistes de la cholécystokinine , tels que le proglumide
• De nouveaux agents tels que l’ ibudilast, un inhibiteur de la phosphodiestérase, ont également été étudiés pour cette application.

La tolérance est un processus physiologique par lequel le corps s'adapte à un médicament fréquemment présent, nécessitant généralement des doses plus élevées du même médicament au fil du temps pour obtenir le même effet. Il s'agit d'un phénomène courant chez les personnes prenant de fortes doses d'opioïdes pendant des périodes prolongées, mais cela ne prédit aucun lien avec un abus ou une dépendance.

La dépendance physique est l'adaptation physiologique de l'organisme à la présence d'une substance, dans ce cas un médicament opioïde. Elle se définit par l'apparition de symptômes de sevrage lorsque la substance est arrêtée, lorsque la dose est réduite brusquement ou, spécifiquement dans le cas des opioïdes, lorsqu'un antagoniste ( par exemple , la naloxone ) ou un agoniste-antagoniste ( par exemple , la pentazocine ) est administré. La dépendance physique est un aspect normal et attendu de certains médicaments et n'implique pas nécessairement que le patient soit dépendant.

Les symptômes de sevrage des opiacés peuvent inclure une dysphorie sévère , un besoin impérieux d'une autre dose d'opiacé, une irritabilité, des sueurs , des nausées , une rhinorrhée , des tremblements , des vomissements et des myalgies . Une réduction progressive de la consommation d'opioïdes sur plusieurs jours ou semaines peut réduire ou éliminer les symptômes de sevrage. La vitesse et la gravité du sevrage dépendent de la demi-vie de l'opioïde ; le sevrage de l'héroïne et de la morphine se produit plus rapidement que le sevrage de la méthadone . La phase de sevrage aiguë est souvent suivie d'une phase prolongée de dépression et d'insomnie qui peut durer des mois. Les symptômes de sevrage des opiacés peuvent être traités avec d'autres médicaments, tels que la clonidine . La dépendance physique ne prédit pas l'abus de drogues ou la véritable dépendance, et est étroitement liée au même mécanisme que la tolérance. Bien qu'il existe des allégations anecdotiques sur les avantages de l'ibogaïne , les données à l'appui de son utilisation dans la dépendance aux substances sont rares.

Les patients critiques qui ont reçu des doses régulières d’opioïdes souffrent fréquemment de sevrage iatrogène.

La toxicomanie est un ensemble complexe de comportements généralement associés à l'usage abusif de certaines drogues, qui se développe au fil du temps et avec des doses plus élevées de drogues. La toxicomanie comprend une compulsion psychologique, dans la mesure où la personne concernée persiste dans des actions conduisant à des résultats dangereux ou malsains. La dépendance aux opioïdes comprend l'insufflation ou l'injection, plutôt que la prise d'opioïdes par voie orale comme prescrit pour des raisons médicales.

Dans les pays européens comme l'Autriche, la Bulgarie et la Slovaquie, des préparations orales de morphine à libération lente sont utilisées dans le cadre du traitement de substitution aux opiacés (TSO) pour les patients qui ne tolèrent pas bien les effets secondaires de la buprénorphine ou de la méthadone . La buprénorphine peut également être utilisée en association avec la naloxone pour un traitement plus long de la dépendance. Dans d'autres pays européens, dont le Royaume-Uni, elle est également utilisée légalement pour le TSO, bien que son acceptation soit variable.

Les préparations à libération lente de médicaments sont destinées à limiter les abus et à réduire les taux de dépendance tout en essayant de fournir un soulagement légitime de la douleur et une facilité d'utilisation aux patients souffrant de douleur. Des questions subsistent cependant quant à l'efficacité et à la sécurité de ces types de préparations. D'autres médicaments résistants à l'altération sont actuellement à l'étude et des essais sont en cours pour l'approbation de la mise sur le marché par la FDA.

La quantité de preuves disponibles ne permet de tirer qu’une conclusion faible, mais elle suggère qu’un médecin gérant correctement l’utilisation d’opioïdes chez des patients sans antécédents de troubles liés à la consommation de substances peut apporter un soulagement de la douleur à long terme avec peu de risque de développer une dépendance ou d’autres effets secondaires graves.

Les problèmes liés aux opioïdes incluent les suivants :

1. Certaines personnes constatent que les opioïdes ne soulagent pas toute leur douleur.
2. Certaines personnes trouvent que les effets secondaires des opioïdes provoquent des problèmes qui dépassent les bénéfices de la thérapie.
3. Certaines personnes développent une tolérance aux opioïdes au fil du temps. Elles doivent alors augmenter la dose de leur médicament pour en maintenir les effets bénéfiques, ce qui augmente également les effets secondaires indésirables.
4. L’utilisation à long terme d’opioïdes peut provoquer une hyperalgésie induite par les opioïdes , une condition dans laquelle le patient présente une sensibilité accrue à la douleur.

Tous les opioïdes peuvent provoquer des effets secondaires. Les effets indésirables courants chez les patients prenant des opioïdes pour soulager la douleur comprennent des nausées et des vomissements, une somnolence , des démangeaisons, une bouche sèche, des étourdissements et une constipation .

La tolérance aux nausées survient dans les 7 à 10 jours, période pendant laquelle les antiémétiques ( par exemple , l'halopéridol à faible dose une fois par nuit) sont très efficaces. En raison d'effets secondaires graves tels que la dyskinésie tardive, l'halopéridol est désormais rarement utilisé. Un médicament apparenté, la prochlorpérazine, est plus souvent utilisé, bien qu'il présente des risques similaires. Des antiémétiques plus puissants tels que l'ondansétron ou le tropisétron sont parfois utilisés lorsque les nausées sont sévères ou continues et dérangeantes, malgré leur coût plus élevé. Une alternative moins coûteuse est les antagonistes de la dopamine tels que la dompéridone et le métoclopramide. La dompéridone ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique et ne produit pas d'effets antidopaminergiques centraux indésirables, mais bloque l'action émétique des opioïdes dans la zone de déclenchement des chimiorécepteurs . Ce médicament n'est pas disponible aux États-Unis

Certains antihistaminiques aux propriétés anticholinergiques (par exemple l'orphénadrine , la diphénhydramine ) peuvent également être efficaces. L'antihistaminique de première génération, l'hydroxyzine, est très couramment utilisé, avec l'avantage supplémentaire de ne pas provoquer de troubles du mouvement et de posséder également des propriétés d'épargne analgésique. Le Δ ⁹ - tétrahydrocannabinol soulage les nausées et les vomissements ; il produit également une analgésie qui peut permettre de réduire les doses d'opioïdes avec une réduction des nausées et des vomissements.

• Antagonistes 5-HT _{3 (} par exemple l'ondansétron )
• Antagonistes de la dopamine ( par exemple , la dompéridone )
• Antihistaminiques anticholinergiques ( par exemple , la diphénhydramine )
• Δ ⁹ -tétrahydrocannabinol ( par exemple dronabinol )

Les vomissements sont dus à une stase gastrique (vomissements vomissant abondants, nausées brèves soulagées par les vomissements, reflux oesophagien, plénitude épigastrique, satiété précoce), en plus d'une action directe sur la zone de déclenchement des chimiorécepteurs de l' area postrema , le centre du vomissement du cerveau. Les vomissements peuvent donc être prévenus par des agents prokinétiques ( par exemple , la dompéridone ou le métoclopramide ). Si les vomissements ont déjà commencé, ces médicaments doivent être administrés par voie non orale ( par exemple, par voie sous-cutanée pour le métoclopramide, par voie rectale pour le dompéridone).

• Agents prokinétiques ( par exemple, la dompéridone )
• Agents anticholinergiques ( par exemple l'orphénadrine )

Des preuves suggèrent que l’anesthésie incluant des opioïdes est associée à des nausées et des vomissements postopératoires.

Les patients souffrant de douleurs chroniques et utilisant des opioïdes ont présenté de légères améliorations de la douleur et du fonctionnement physique, ainsi qu'un risque accru de vomissements.

La tolérance à la somnolence se développe généralement sur 5 à 7 jours, mais si elle est gênante, le passage à un autre opioïde peut souvent aider. Certains opioïdes tels que le fentanyl , la morphine et la diamorphine (héroïne) ont tendance à être particulièrement sédatifs, tandis que d'autres comme l'oxycodone , la tilidine et la mépéridine (péthidine) ont tendance à produire comparativement moins de sédation, mais les réponses individuelles des patients peuvent varier considérablement et un certain degré d'essais et d'erreurs peut être nécessaire pour trouver le médicament le plus adapté à un patient particulier. Sinon, le traitement par des stimulants du SNC est généralement efficace.

• Stimulants ( par exemple , caféine , modafinil , amphétamine , méthylphénidate )

Les démangeaisons ne constituent généralement pas un problème grave lorsque les opioïdes sont utilisés pour soulager la douleur, mais les antihistaminiques sont utiles pour contrer les démangeaisons lorsqu'elles surviennent. Les antihistaminiques non sédatifs tels que la fexofénadine sont souvent préférés car ils évitent d'augmenter la somnolence induite par les opioïdes. Cependant, certains antihistaminiques sédatifs tels que l'orphénadrine peuvent produire un effet analgésique synergique permettant d'utiliser des doses plus faibles d'opioïdes. Par conséquent, plusieurs produits combinés opioïdes/antihistaminiques ont été commercialisés, tels que la méprozine ( mépéridine / proméméthazine ) et le diconal ( dipipanone / cyclizine ), qui peuvent également réduire les nausées induites par les opioïdes.

• Antihistaminiques ( par exemple fexofénadine )

La constipation induite par les opioïdes (CIO) se développe chez 90 à 95 % des personnes prenant des opioïdes à long terme. Étant donné que la tolérance à ce problème ne se développe généralement pas, la plupart des personnes prenant des opioïdes à long terme doivent prendre un laxatif ou des lavements .

Le traitement de l'OIC est successif et dépend de la gravité. Le premier mode de traitement est non pharmacologique et comprend des modifications du mode de vie comme l'augmentation des fibres alimentaires , l'apport hydrique (environ 1,5 L (51 US fl oz) par jour) et l'activité physique . Si les mesures non pharmacologiques sont inefficaces, des laxatifs , y compris des émollients fécaux ( par exemple , le polyéthylène glycol ), des laxatifs volumateurs ( par exemple , des suppléments de fibres ), des laxatifs stimulants ( par exemple , le bisacodyl , le séné ) et/ou des lavements , peuvent être utilisés. Un régime laxatif courant pour l'OIC est l'association de docusate et de bisacodyl. Les laxatifs osmotiques , notamment le lactulose , le polyéthylène glycol et le lait de magnésie (hydroxyde de magnésium), ainsi que l'huile minérale (un laxatif lubrifiant ), sont également couramment utilisés pour l'OIC.

Si les laxatifs ne sont pas suffisamment efficaces (ce qui est souvent le cas), des formulations ou des schémas thérapeutiques opioïdes comprenant un antagoniste opioïde sélectif périphérique , tel que le bromure de méthylnaltrexone , le naloxégol , l'alvimopan ou la naloxone (comme dans l'oxycodone/naloxone ), peuvent être essayés. Une revue Cochrane de 2018 (mise à jour en 2022) a révélé que les preuves étaient modérées pour l'alvimopan, la naloxone ou le bromure de méthylnaltrexone, mais avec un risque accru d'événements indésirables. La naloxone par voie orale semble être la plus efficace. Il a été démontré qu'une dose quotidienne de 0,2 mg de naldémédine améliore significativement les symptômes chez les patients atteints de CIO.

La rotation des opioïdes est une méthode suggérée pour minimiser l'impact de la constipation chez les utilisateurs à long terme. Bien que tous les opioïdes provoquent une constipation, il existe certaines différences entre les médicaments, des études suggérant que le tramadol , le tapentadol , la méthadone et le fentanyl peuvent provoquer relativement moins de constipation, tandis qu'avec la codéine , la morphine , l'oxycodone ou l'hydromorphone , la constipation peut être comparativement plus grave.

La dépression respiratoire est l'effet indésirable le plus grave associé à l'utilisation d'opioïdes, mais elle est généralement observée lors de l'utilisation d'une dose unique par voie intraveineuse chez un patient naïf aux opioïdes. Chez les patients prenant régulièrement des opioïdes pour soulager la douleur, la tolérance à la dépression respiratoire survient rapidement, de sorte qu'elle ne constitue pas un problème clinique. Plusieurs médicaments ont été développés qui peuvent bloquer partiellement la dépression respiratoire, bien que le seul stimulant respiratoire actuellement approuvé à cette fin soit le doxapram , qui n'a qu'une efficacité limitée dans cette application. Des médicaments plus récents tels que le BIMU-8 et le CX-546 pourraient être beaucoup plus efficaces.

• Stimulants respiratoires : les agonistes des chimiorécepteurs carotidiens ( par exemple le doxapram ), les agonistes 5-HT ₄ ( par exemple le BIMU8 ), les agonistes δ-opioïdes ( par exemple le BW373U86 ) et les AMPAkines ( par exemple le CX717 ) peuvent tous réduire la dépression respiratoire causée par les opioïdes sans affecter l'analgésie, mais la plupart de ces médicaments ne sont que modérément efficaces ou ont des effets secondaires qui empêchent leur utilisation chez l'homme. Les agonistes 5-HT _1A tels que le 8-OH-DPAT et le repinotan neutralisent également la dépression respiratoire induite par les opioïdes, mais réduisent en même temps l'analgésie, ce qui limite leur utilité pour cette application.
• Antagonistes des opioïdes ( par exemple , naloxone , nalméfène , diprénorphine )

Les 24 premières heures suivant l’administration d’opioïdes semblent être les plus critiques en ce qui concerne les OIRD potentiellement mortelles, mais elles peuvent être évitées grâce à une approche plus prudente de l’utilisation des opioïdes.

Les patients souffrant de maladies cardiaques, respiratoires et/ou d’apnée obstructive du sommeil présentent un risque accru de développer une OIRD.

L’hyperalgésie induite par les opioïdes – dans laquelle les personnes qui utilisent des opioïdes pour soulager la douleur ressentent paradoxalement plus de douleur en raison de ce médicament – ​​a été observée chez certaines personnes. Ce phénomène, bien que peu fréquent, est observé chez certaines personnes recevant des soins palliatifs , le plus souvent lorsque la dose est augmentée rapidement. Si elle se produit, la rotation entre plusieurs analgésiques opioïdes différents peut diminuer le développement d’ une douleur accrue . L’hyperalgésie induite par les opioïdes survient plus fréquemment en cas d’utilisation chronique ou de doses élevées de courte durée, mais certaines recherches suggèrent qu’elle peut également survenir à de très faibles doses.

Des effets secondaires tels que l'hyperalgésie et l'allodynie , parfois accompagnés d'une aggravation de la douleur neuropathique , peuvent être les conséquences d'un traitement à long terme par des analgésiques opioïdes, en particulier lorsque l'augmentation de la tolérance a entraîné une perte d'efficacité et une augmentation progressive de la dose au fil du temps. Cela semble être en grande partie le résultat des actions des médicaments opioïdes sur des cibles autres que les trois récepteurs opioïdes classiques, notamment le récepteur de la nociceptine , le récepteur sigma et le récepteur de type Toll 4 , et peut être contrecarré dans les modèles animaux par des antagonistes sur ces cibles tels que le J-113,397 , le BD-1047 ou la (+)-naloxone respectivement. Aucun médicament n'est actuellement approuvé spécifiquement pour contrer l'hyperalgésie induite par les opioïdes chez l'homme et dans les cas graves, la seule solution peut être d'arrêter l'utilisation d'analgésiques opioïdes et de les remplacer par des analgésiques non opioïdes. Cependant, étant donné que la sensibilité individuelle au développement de cet effet secondaire dépend fortement de la dose et peut varier en fonction de l'analgésique opioïde utilisé, de nombreux patients peuvent éviter cet effet secondaire simplement en réduisant la dose du médicament opioïde (généralement accompagnée de l'ajout d'un analgésique non opioïde supplémentaire), en alternant entre différents médicaments opioïdes ou en passant à un opioïde plus doux avec un mode d'action mixte qui neutralise également la douleur neuropathique, en particulier le tramadol ou le tapentadol .

• Antagonistes des récepteurs NMDA tels que la kétamine
• Les IRSN tels que le milnacipran
• Anticonvulsivants tels que la gabapentine ou la prégabaline

Les études cliniques ont systématiquement associé l'usage d'opioïdes à des fins médicales et récréatives à l'hypogonadisme (faibles taux d'hormones sexuelles ) chez les différents sexes. L'effet est dose-dépendant . La plupart des études suggèrent que la majorité (peut-être jusqu'à 90 %) des consommateurs chroniques d'opioïdes développent un hypogonadisme. Une revue systématique et une méta-analyse de 2015 ont révélé que le traitement aux opioïdes supprimait les taux de testostérone chez les hommes d'environ 165 ng/dL (5,7 nmol/L) en moyenne, ce qui représentait une réduction du taux de testostérone de près de 50 %. À l'inverse, le traitement aux opioïdes n'a pas eu d'effet significatif sur les taux de testostérone chez les femmes. Cependant, les opioïdes peuvent également interférer avec les menstruations chez les femmes en limitant la production d' hormone lutéinisante (LH). L'hypogonadisme induit par les opioïdes est probablement à l'origine de la forte association entre l'usage d'opioïdes et l'ostéoporose et les fractures osseuses , en raison d'une carence en estradiol . Il peut également augmenter la douleur et ainsi interférer avec l'effet clinique attendu du traitement aux opioïdes. L'hypogonadisme induit par les opioïdes est probablement causé par leur agonisme des récepteurs opioïdes dans l' hypothalamus et l' hypophyse . de testostérone déprimés des héroïnomanes revenaient à la normale dans le mois suivant l'abstinence, ce qui suggère que l'effet est facilement réversible et n'est pas permanent. En 2013 , l'effet de l'utilisation d'opioïdes à faible dose ou aiguë sur le système endocrinien n'est pas clair . L'utilisation à long terme d'opioïdes peut également affecter les autres systèmes hormonaux .

L’utilisation d’opioïdes peut être un facteur de risque d’échec du retour au travail.

Les personnes effectuant des tâches critiques pour la sécurité ne doivent pas utiliser d’opioïdes. Les prestataires de soins de santé ne doivent pas recommander aux travailleurs qui conduisent ou utilisent des équipements lourds, y compris des grues ou des chariots élévateurs, de traiter la douleur chronique ou aiguë avec des opioïdes. Les lieux de travail qui gèrent des travailleurs qui effectuent des opérations critiques pour la sécurité doivent affecter ces travailleurs à des tâches moins sensibles tant que ces travailleurs sont traités par leur médecin avec des opioïdes.

Les personnes qui prennent des opioïdes à long terme ont une probabilité accrue de se retrouver au chômage. La prise d'opioïdes peut perturber davantage la vie du patient et les effets indésirables des opioïdes eux-mêmes peuvent devenir un obstacle important pour que les patients aient une vie active, trouvent un emploi et maintiennent une carrière.

En outre, le manque d’emploi peut être un facteur prédictif d’une utilisation anormale d’opioïdes sur ordonnance.

L'utilisation d'opioïdes peut augmenter la propension aux accidents . Les opioïdes peuvent augmenter le risque d'accidents de la circulation et de chutes accidentelles .

Attention réduite

Il a été démontré que les opioïdes réduisent l’attention, surtout lorsqu’ils sont utilisés avec des antidépresseurs et/ou des anticonvulsivants.

Les effets indésirables peu fréquents chez les patients prenant des opioïdes pour soulager la douleur comprennent : dépression respiratoire liée à la dose (en particulier avec les opioïdes plus puissants ), confusion, hallucinations , délire , urticaire , hypothermie , bradycardie / tachycardie , hypotension orthostatique , étourdissements, céphalées, rétention urinaire, spasmes urétéraux ou biliaires, rigidité musculaire, myoclonies (à fortes doses) et bouffées vasomotrices (dues à la libération d'histamine, sauf le fentanyl et le rémifentanil). L'utilisation thérapeutique et chronique d'opioïdes peut compromettre la fonction du système immunitaire . Les opioïdes diminuent la prolifération des cellules progénitrices des macrophages et des lymphocytes et affectent la différenciation cellulaire (Roy & Loh, 1996). Les opioïdes peuvent également inhiber la migration des leucocytes . Cependant, la pertinence de cela dans le contexte du soulagement de la douleur n'est pas connue.

Les médecins qui traitent des patients utilisant des opioïdes en association avec d'autres médicaments conservent une documentation continue indiquant qu'un traitement supplémentaire est indiqué et restent informés des possibilités d'ajuster le traitement si l'état du patient évolue et justifie une thérapie moins risquée.

L'utilisation concomitante d'opioïdes avec d'autres médicaments dépresseurs tels que les benzodiazépines ou l'éthanol augmente les taux d'événements indésirables et de surdose. Malgré cela, les opioïdes et les benzodiazépines sont administrés simultanément dans de nombreux contextes. Comme dans le cas d'une surdose d'opioïde seul, la combinaison d'un opioïde et d'un autre dépresseur peut précipiter une dépression respiratoire conduisant souvent à la mort. Ces risques sont réduits par une surveillance étroite par un médecin, qui peut procéder à un dépistage continu des changements de comportement du patient et de l'observance du traitement.

Les effets des opioïdes (négatifs ou autres) peuvent être inversés avec un antagoniste des opioïdes comme la naloxone ou la naltrexone . Ces antagonistes compétitifs se lient aux récepteurs opioïdes avec une affinité plus élevée que les agonistes mais n'activent pas les récepteurs. Cela déplace l'agoniste, atténuant ou inversant les effets agonistes. Cependant, la demi-vie d'élimination de la naloxone peut être plus courte que celle de l'opioïde lui-même, de sorte qu'une dose répétée ou une perfusion continue peut être nécessaire, ou un antagoniste à action plus longue comme le nalméfène peut être utilisé. Chez les patients prenant régulièrement des opioïdes, il est essentiel que l'opioïde ne soit que partiellement inversé pour éviter une réaction grave et pénible de réveil avec une douleur atroce. Pour ce faire, il ne faut pas administrer une dose complète mais l'administrer par petites doses jusqu'à ce que la fréquence respiratoire se soit améliorée. Une perfusion est alors commencée pour maintenir l'inversion à ce niveau, tout en maintenant le soulagement de la douleur. Les antagonistes des opioïdes restent le traitement standard de la dépression respiratoire après une surdose d'opioïdes, la naloxone étant de loin la plus couramment utilisée, bien que l'antagoniste à action prolongée, le nalméfène, puisse être utilisé pour traiter les surdoses d'opioïdes à action prolongée tels que la méthadone, et que la diprénorphine soit utilisée pour inverser les effets d'opioïdes extrêmement puissants utilisés en médecine vétérinaire tels que l'étorphine et le carfentanil. Cependant, comme les antagonistes des opioïdes bloquent également les effets bénéfiques des analgésiques opioïdes, ils ne sont généralement utiles que pour traiter les surdoses, l'utilisation d'antagonistes des opioïdes en association avec des analgésiques opioïdes permettant de réduire les effets secondaires, nécessitant une titration prudente de la dose et étant souvent peu efficace à des doses suffisamment faibles pour permettre le maintien de l'analgésie.

La naltrexone ne semble pas augmenter le risque d'événements indésirables graves, ce qui confirme la sécurité de la naltrexone orale. La mortalité ou les événements indésirables graves dus à une toxicité de rebond chez les patients traités par naloxone étaient rares.

Les opioïdes se lient à des récepteurs opioïdes spécifiques dans le système nerveux et d'autres tissus. Il existe trois principales classes de récepteurs opioïdes, μ , κ , δ (mu, kappa et delta), bien que jusqu'à dix-sept aient été signalés, et comprennent les récepteurs ε, ι, λ et ζ (Epsilon, Iota, Lambda et Zeta). Inversement, les récepteurs σ ( Sigma ) ne sont plus considérés comme des récepteurs opioïdes car leur activation n'est pas inversée par l'agoniste inverse opioïde naloxone , ils ne présentent pas de liaison à haute affinité pour les opioïdes classiques et ils sont stéréosélectifs pour les isomères dextrogyres tandis que les autres récepteurs opioïdes sont stéréosélectifs pour les isomères lévogyres . Il existe également trois sous-types de récepteurs μ : μ ₁ et μ ₂ , ainsi que le nouveau μ ₃ . Un autre récepteur d'importance clinique est le récepteur de type opioïde 1 (ORL1), qui est impliqué dans les réponses à la douleur et joue un rôle majeur dans le développement de la tolérance aux agonistes μ-opioïdes utilisés comme analgésiques. Il s'agit de récepteurs couplés aux protéines G agissant sur la neurotransmission GABAergique .

La réponse pharmacodynamique à un opioïde dépend du récepteur auquel il se lie, de son affinité pour ce récepteur et du fait que l'opioïde soit un agoniste ou un antagoniste . Par exemple, les propriétés analgésiques supraspinales de l'agoniste opioïde morphine sont médiées par l'activation du récepteur μ ₁ ; la dépression respiratoire et la dépendance physique par le récepteur μ ₂ ; et la sédation et l'analgésie spinale par le récepteur κ . Chaque groupe de récepteurs opioïdes provoque un ensemble distinct de réponses neurologiques, les sous-types de récepteurs (tels que μ ₁ et μ ₂ par exemple) fournissant des réponses encore plus spécifiques [mesurables]. Chaque opioïde est unique en son affinité de liaison distincte aux différentes classes de récepteurs opioïdes ( par exemple , les récepteurs opioïdes μ, κ et δ sont activés à différentes amplitudes selon les affinités de liaison spécifiques du récepteur de l'opioïde). Par exemple, la morphine, un alcaloïde opiacé , présente une forte affinité de liaison au récepteur opioïde μ, tandis que la kétazocine présente une forte affinité aux récepteurs ĸ. C'est ce mécanisme combinatoire qui permet l'existence d'une classe aussi large d'opioïdes et de modèles moléculaires, chacun ayant son propre profil d'effet unique. Leur structure moléculaire individuelle est également responsable de leur durée d'action différente, la dégradation métabolique (comme la N -désalkylation) étant responsable du métabolisme des opioïdes.

Une nouvelle stratégie de développement de médicaments prend en compte la transduction du signal du récepteur . Cette stratégie vise à augmenter l'activation des voies de signalisation souhaitables tout en réduisant l'impact sur les voies indésirables. Cette stratégie différentielle a reçu plusieurs noms, notamment la sélectivité fonctionnelle et l'agonisme biaisé. Le premier opioïde qui a été intentionnellement conçu comme un agoniste biaisé et soumis à une évaluation clinique est le médicament olicéridine . Il présente une activité analgésique et des effets indésirables réduits.

Des recherches approfondies ont été menées pour déterminer les ratios d'équivalence comparant la puissance relative des opioïdes. Étant donné une dose d'un opioïde, un tableau d'équivalence analgésique est utilisé pour trouver la dose équivalente d'un autre. Ces tableaux sont utilisés dans les pratiques de rotation des opioïdes et pour décrire un opioïde par rapport à la morphine, l'opioïde de référence. Les tableaux d'équivalence analgésique répertorient généralement les demi-vies des médicaments et parfois les doses équianalgésiques du même médicament par voie d'administration, comme la morphine : orale et intraveineuse.

Les prescriptions d’opioïdes aux États-Unis sont passées de 76 millions en 1991 à 207 millions en 2013.

Dans les années 1990, la prescription d’opioïdes a augmenté de manière significative. Autrefois utilisés presque exclusivement pour le traitement de la douleur aiguë ou de la douleur due au cancer, les opioïdes sont désormais prescrits sans restriction aux personnes souffrant de douleur chronique. Cette situation s’est accompagnée d’une augmentation des taux de dépendance accidentelle et de surdoses accidentelles entraînant la mort. Selon l’ Organe international de contrôle des stupéfiants , les États-Unis et le Canada sont en tête de la consommation d’opioïdes sur ordonnance par habitant. Le nombre de prescriptions d’opioïdes par habitant aux États-Unis et au Canada est deux fois plus élevé que celui de l’Union européenne, de l’Australie et de la Nouvelle-Zélande. Certaines populations ont été plus touchées que d’autres par la crise de la dépendance aux opioïdes, notamment les communautés du Premier Monde et les populations à faible revenu. Les spécialistes de la santé publique affirment que cela peut résulter de l’indisponibilité ou du coût élevé des méthodes alternatives pour traiter la douleur chronique. Les opioïdes ont été décrits comme un traitement rentable pour la douleur chronique, mais l’impact de l’ épidémie d’opioïdes et des décès causés par des surdoses d’opioïdes doit être pris en compte dans l’évaluation de leur rapport coût-efficacité. [ Les données de 2017 suggèrent qu’aux États-Unis, environ 3,4 % de la population se voit prescrire des opioïdes pour la gestion quotidienne de la douleur. de réduction progressive des opioïdes à grande échelle avec peu de preuves scientifiques pour étayer la sécurité ou les avantages pour les patients souffrant de douleur chronique.

Les opioïdes comptent parmi les drogues les plus anciennes connues au monde. La première trace connue de Papaver somniferum dans un site archéologique humain remonte à la période néolithique , vers 5 700-5 500 av. J.-C. Ses graines ont été trouvées à Cueva de los Murciélagos dans la péninsule ibérique et à La Marmotta dans la péninsule italienne .

L'utilisation du pavot à opium à des fins médicales, récréatives et religieuses remonte au quatrième siècle avant J.-C., lorsque des idéogrammes sur des tablettes d'argile sumériennes mentionnent l'utilisation de « Hul Gil », une « plante de joie ». L'opium était connu des Égyptiens et est mentionné dans le papyrus Ebers comme ingrédient d'un mélange pour apaiser les enfants, et pour le traitement des abcès du sein.

L'opium était également connu des Grecs. Il était apprécié par Hippocrate ( vers  460 – vers  370 av. J.-C. ) et ses étudiants pour ses propriétés somnifères et utilisé pour le traitement de la douleur. Le dicton latin « Sedare dolorem opus divinum est », traduit par « Soulager la douleur est l'œuvre du divin », a été attribué à Hippocrate et à Galien de Pergame . L'utilisation médicale de l'opium est plus tard évoquée par Pedanius Dioscoride ( vers  40 – 90 apr. J.-C.), un médecin grec servant dans l'armée romaine, dans son ouvrage en cinq volumes, De Materia Medica .

Durant l' âge d'or islamique , l'utilisation de l'opium a été décrite en détail par Avicenne ( vers  980 - juin 1037 après J.-C.) dans Le Canon de la médecine . Les cinq volumes du livre comprennent des informations sur la préparation de l'opium, un éventail d'effets physiques, son utilisation pour traiter une variété de maladies, les contre-indications à son utilisation, son danger potentiel en tant que poison et son potentiel d'addiction. Avicenne a déconseillé l'utilisation de l'opium sauf en dernier recours, préférant s'attaquer aux causes de la douleur plutôt que d'essayer de la minimiser avec des analgésiques . De nombreuses observations d'Avicenne ont été confirmées par la recherche médicale moderne.

On ne sait pas exactement quand le monde a commencé à connaître l'opium en Inde et en Chine, mais l'opium a été mentionné dans l'ouvrage médical chinois K'ai-pao-pen-tsdo (973 après J.-C.) En 1590 après J.-C., les pavots à opium étaient une culture de base au printemps dans les Subahs de la région d'Agra .

Le médecin Paracelse ( vers  1493-1541 ) est souvent crédité de la réintroduction de l'opium dans l'usage médical en Europe occidentale , pendant la Renaissance allemande . Il vantait les bienfaits de l'opium pour un usage médical. Il prétendait également avoir un « arcanum », une pilule qu'il appelait laudanum , qui était supérieure à toutes les autres, en particulier lorsqu'il s'agissait de tromper la mort. (« Ich hab' ein Arcanum – heiss' ich Laudanum, ist über das Alles, wo es zum Tode reichen will. ») Des auteurs ultérieurs ont affirmé que la recette de Paracelse pour le laudanum contenait de l'opium, mais sa composition reste inconnue.

Le terme laudanum a été utilisé de manière générique pour un médicament utile jusqu'au XVIIe siècle. Après que Thomas Sydenham ait introduit la première teinture liquide d'opium, « laudanum » en est venu à désigner un mélange d'opium et d' alcool . La ​​recette de Sydenham pour le laudanum de 1669 mélangeait de l'opium avec du vin, du safran, du clou de girofle et de la cannelle. Le laudanum de Sydenham a été largement utilisé en Europe et dans les Amériques jusqu'au XXe siècle. D'autres médicaments populaires, à base d'opium, comprenaient le Paregoric , une préparation liquide beaucoup plus douce pour les enfants ; le Black-drop , une préparation plus forte ; et la poudre de Douvres .

L'opium devint une marchandise coloniale majeure, circulant légalement et illégalement à travers des réseaux commerciaux impliquant l'Inde, les Portugais, les Hollandais, les Britanniques et la Chine, entre autres. La Compagnie britannique des Indes orientales vit le commerce de l'opium comme une opportunité d'investissement en 1683. En 1773, le gouverneur du Bengale établit un monopole sur la production d'opium du Bengale, au nom de la Compagnie des Indes orientales. La culture et la fabrication de l'opium indien furent davantage centralisées et contrôlées par une série de lois, entre 1797 et 1949. Les Britanniques équilibrèrent un déficit économique dû à l'importation de thé chinois en vendant de l'opium indien qui était introduit en contrebande en Chine au mépris des interdictions du gouvernement chinois . Cela conduisit à la première (1839-1842) et à la deuxième guerre de l'opium (1856-1860) entre la Chine et la Grande-Bretagne.

Au XIXe siècle, deux avancées scientifiques majeures ont été réalisées, qui ont eu des effets considérables. Vers 1804, le pharmacien allemand Friedrich Sertürner a isolé la morphine de l'opium. Il a décrit sa cristallisation, sa structure et ses propriétés pharmacologiques dans un article bien reçu en 1817. La morphine a été le premier alcaloïde à être isolé d'une plante médicinale, ce qui a marqué le début de la découverte scientifique moderne de médicaments.

La deuxième avancée, près de cinquante ans plus tard, fut le perfectionnement de l' aiguille hypodermique par Alexander Wood et d'autres. Le développement d'une seringue en verre avec une aiguille sous-cutanée a permis d'administrer facilement des doses mesurables contrôlées d'un composé actif primaire.

La morphine a été initialement saluée comme un médicament miracle pour sa capacité à soulager la douleur. Elle pouvait aider les gens à dormir, et avait d'autres effets secondaires utiles, notamment le contrôle de la toux et de la diarrhée . Elle était largement prescrite par les médecins et délivrée sans restriction par les pharmaciens. Pendant la guerre civile américaine , l'opium et le laudanum étaient largement utilisés pour traiter les soldats. Elle était également fréquemment prescrite aux femmes, pour les douleurs menstruelles et les maladies de « caractère nerveux ». Au début, on a supposé (à tort) que cette nouvelle méthode d'application ne créerait pas de dépendance.

La codéine a été découverte en 1832 par Pierre Jean Robiquet . Robiquet examinait une méthode d'extraction de la morphine, décrite par le chimiste écossais William Gregory (1803-1858). En traitant le résidu laissé par la procédure de Gregory, Robiquet a isolé une substance cristalline des autres composants actifs de l'opium. Il a écrit à propos de sa découverte : « Voici une nouvelle substance trouvée dans l'opium... Nous savons que la morphine, qui jusqu'à présent était considérée comme le seul principe actif de l'opium, n'explique pas tous les effets et depuis longtemps les physiologistes affirment qu'il y a une lacune à combler. » Sa découverte de l'alcaloïde a conduit au développement d'une génération de médicaments antitussifs et antidiarrhéiques à base de codéine.

Les opioïdes synthétiques ont été inventés et les mécanismes biologiques de leurs actions ont été découverts au XXe siècle. Les scientifiques ont cherché des formes d'opioïdes non addictives, mais ont plutôt créé des formes plus fortes. En Angleterre, Charles Romley Alder Wright a développé des centaines de composés opiacés dans sa recherche d'un dérivé de l'opium non addictif. En 1874, il est devenu le premier à synthétiser la diamorphine (héroïne), en utilisant un processus appelé acétylation qui impliquait de faire bouillir la morphine avec de l'anhydride acétique pendant plusieurs heures.

L'héroïne a reçu peu d'attention jusqu'à ce qu'elle soit synthétisée indépendamment par Felix Hoffmann (1868-1946), travaillant pour Heinrich Dreser (1860-1924) aux laboratoires Bayer . Dreser a mis le nouveau médicament sur le marché comme analgésique et traitement de la toux pour la tuberculose , la bronchite et l'asthme en 1898. Bayer a cessé la production en 1913, après que le potentiel addictif de l'héroïne a été reconnu.

Plusieurs opioïdes semi-synthétiques ont été développés en Allemagne dans les années 1910. Le premier, l'oxymorphone , a été synthétisé à partir de la thébaïne , un alcaloïde opioïde présent dans le pavot à opium, en 1914. Ensuite, Martin Freund et Edmund Speyer ont développé l'oxycodone , également à partir de la thébaïne, à l'Université de Francfort en 1916. En 1920, l'hydrocodone a été préparée par Carl Mannich et Helene Löwenheim, en la dérivant de la codéine. En 1924, l'hydromorphone a été synthétisée en ajoutant de l'hydrogène à la morphine. L'étorphine a été synthétisée en 1960, à partir de l' oripavine contenue dans la paille de pavot à opium. La buprénorphine a été découverte en 1972.

Le premier opioïde entièrement synthétique fut la mépéridine (Demerol), découverte par hasard par le chimiste allemand Otto Eisleb (ou Eislib) à l'IG Farben en 1932. La mépéridine fut le premier opioïde à avoir une structure sans rapport avec la morphine, mais avec des propriétés similaires à celles des opioïdes. Ses effets analgésiques furent découverts par Otto Schaumann en 1939. Gustav Ehrhart et Max Bockmühl , également à l'IG Farben, s'appuyèrent sur les travaux d'Eisleb et Schaumann. Ils développèrent le « Hoechst 10820 » (plus tard méthadone ) vers 1937. En 1959, le médecin belge Paul Janssen développa le fentanyl , un opioïde synthétique 30 à 50 fois plus puissant que l'héroïne. Près de 150 opioïdes synthétiques sont désormais connus.

L'usage non médical de l'opium a été criminalisé aux États-Unis par le Harrison Narcotics Tax Act de 1914 et par de nombreuses autres lois. L'usage d'opioïdes était stigmatisé et considéré comme une substance dangereuse, à prescrire uniquement en dernier recours pour les patients mourants. Le Controlled Substances Act de 1970 a finalement assoupli la sévérité du Harrison Act.

Au Royaume-Uni, le rapport de 1926 du Comité départemental sur la dépendance à la morphine et à l'héroïne , sous la présidence du président du Collège royal des médecins, a réaffirmé le contrôle médical et établi le « système britannique » de contrôle, qui a duré jusqu'aux années 1960.

Dans les années 1980, l'Organisation mondiale de la santé a publié des lignes directrices pour la prescription de médicaments, notamment d'opioïdes, en fonction de différents niveaux de douleur. Aux États-Unis, Kathleen Foley et Russell Portenoy sont devenus les principaux défenseurs de l'utilisation libérale des opioïdes comme analgésiques dans les cas de « douleurs non malignes réfractaires ». Avec peu ou pas de preuves scientifiques pour étayer leurs affirmations, les scientifiques et les défenseurs de l'industrie ont suggéré que les personnes souffrant de douleurs chroniques seraient résistantes à la dépendance.

La commercialisation de l'OxyContin en 1996 s'est accompagnée d'une campagne marketing agressive promouvant l'utilisation d'opioïdes pour soulager la douleur. L'augmentation des prescriptions d'opioïdes a alimenté un marché noir croissant de l'héroïne. Entre 2000 et 2014, on a observé une « augmentation alarmante de la consommation d'héroïne dans tout le pays et une épidémie de décès par surdose de drogue ».

En conséquence, les organismes de soins de santé et les groupes de santé publique, tels que Physicians for Responsible Opioid Prescribing, ont appelé à une diminution de la prescription d'opioïdes. En 2016, les Centers for Disease Control and Prevention (CDC) ont publié un nouvel ensemble de lignes directrices pour la prescription d'opioïdes « pour la douleur chronique en dehors du traitement actif du cancer, des soins palliatifs et des soins de fin de vie » et l'augmentation de la réduction progressive des opioïdes .

En avril 2019, la Food and Drug Administration des États-Unis a annoncé le lancement d’une nouvelle campagne d’éducation pour aider les Américains à comprendre le rôle important qu’ils jouent dans l’élimination et l’élimination appropriée des opioïdes sur ordonnance inutilisés de leur domicile. Cette nouvelle initiative fait partie des efforts continus de la FDA pour faire face à la crise nationale des opioïdes (voir ci-dessous) et vise à contribuer à réduire l’exposition inutile aux opioïdes et à prévenir de nouvelles dépendances. La campagne « Remove the Risk » cible les femmes âgées de 35 à 64 ans, qui sont les plus susceptibles de superviser les décisions en matière de soins de santé au sein du ménage et qui servent souvent de gardiennes des opioïdes et autres médicaments sur ordonnance à la maison.

Le terme « opioïde » est apparu dans les années 1950. Il combine « opium » + « -oïde » signifiant « de type opiacé » (« opiacés » étant la morphine et les drogues similaires dérivées de l'opium ). La première publication scientifique à l'utiliser, en 1963, comprenait une note de bas de page indiquant : « Dans cet article, le terme « opioïde » est utilisé dans le sens proposé à l'origine par George H. Acheson (communication personnelle) pour désigner tout composé chimique ayant des activités de type morphinique ». À la fin des années 1960, des recherches ont montré que les effets des opiacés sont médiés par l'activation de récepteurs moléculaires spécifiques dans le système nerveux, appelés « récepteurs opioïdes ». La définition d'« opioïde » a ensuite été affinée pour désigner les substances qui ont des activités de type morphinique médiées par l'activation de récepteurs opioïdes. Un manuel de pharmacologie moderne stipule : « le terme opioïde s'applique à tous les agonistes et antagonistes ayant une activité de type morphinique, ainsi qu'aux peptides opioïdes naturels et synthétiques ». Une autre référence pharmacologique élimine l' exigence de type morphinique : « Opioïde, un terme plus moderne, est utilisé pour désigner toutes les substances, naturelles et synthétiques, qui se lient aux récepteurs opioïdes (y compris les antagonistes) ». Certaines sources définissent le terme opioïde de manière à exclure les opiacés , et d'autres utilisent le terme opioïde de manière globale au lieu d' opioïde , mais l'opioïde utilisé de manière inclusive est considéré comme moderne, préféré et largement utilisé.

En 2011, l'administration Obama a publié un livre blanc décrivant le plan de l'administration pour faire face à la crise des opioïdes . Les inquiétudes de l'administration concernant la dépendance et les surdoses accidentelles ont été reprises par de nombreux autres groupes consultatifs médicaux et gouvernementaux à travers le monde.

En 2015, des programmes de surveillance des médicaments sur ordonnance existent dans tous les États, à l'exception du Missouri. Ces programmes permettent aux pharmaciens et aux prescripteurs d'accéder aux antécédents de prescription des patients afin d'identifier une utilisation suspecte. Cependant, une enquête auprès des médecins américains publiée en 2015 a révélé que seulement 53 % des médecins utilisaient ces programmes, tandis que 22 % ne savaient pas que ces programmes leur étaient accessibles. Les Centers for Disease Control and Prevention ont été chargés d'établir et de publier une nouvelle ligne directrice, et ont fait l'objet d'un lobbying intensif. Centers for Disease Control and Prevention des États-Unis ont publié leur Guideline for Prescribing Opioids for Chronic Pain, recommandant que les opioïdes ne soient utilisés que lorsque les bénéfices pour la douleur et la fonction sont censés l'emporter sur les risques, puis utilisés à la dose efficace la plus faible, en évitant autant que possible l'utilisation concomitante d'opioïdes et de benzodiazépines. Les recherches suggèrent que la prescription de doses élevées d’opioïdes dans le cadre d’un traitement chronique aux opioïdes (TCO) peut parfois être évitée grâce à des directives législatives nationales et à des efforts déployés par les régimes de santé qui consacrent des ressources et établissent des attentes communes pour réduire les doses plus élevées.

Le 10 août 2017, Donald Trump a déclaré que la crise des opioïdes était une urgence nationale de santé publique (non liée à la FEMA).

La morphine et d’autres médicaments à base de pavot ont été identifiés par l’Organisation mondiale de la santé comme essentiels dans le traitement des douleurs sévères. En 2002, sept pays (États-Unis, Royaume-Uni, Italie, Australie, France, Espagne et Japon) utilisaient 77 % des réserves mondiales de morphine , ce qui laisse de nombreux pays émergents sans médicaments contre la douleur. Le système actuel d’approvisionnement en matières premières de pavot pour la fabrication de médicaments à base de pavot est réglementé par l’ Organe international de contrôle des stupéfiants en vertu des dispositions de la Convention unique sur les stupéfiants de 1961. La quantité de matières premières de pavot que chaque pays peut demander chaque année sur la base de ces dispositions doit correspondre à une estimation des besoins du pays tirée de la consommation nationale au cours des deux années précédentes. Dans de nombreux pays, la sous-prescription de morphine est endémique en raison des prix élevés et du manque de formation à la prescription de médicaments à base de pavot. L’ Organisation mondiale de la santé travaille actuellement avec les administrations de divers pays pour former les professionnels de santé et élaborer des réglementations nationales concernant la prescription de médicaments afin de faciliter une plus grande prescription de médicaments à base de pavot.

Une autre idée visant à accroître la disponibilité de la morphine est proposée par le Conseil de Senlis , qui suggère, à travers sa proposition pour la morphine afghane , que l’Afghanistan pourrait fournir des solutions de soulagement de la douleur bon marché aux pays émergents dans le cadre d’un système d’approvisionnement de deuxième niveau qui compléterait le système réglementé actuel par l’OICS en maintenant l’équilibre et le système fermé qu’il établit tout en fournissant du produit fini de la morphine à ceux qui souffrent de douleurs intenses et qui ne peuvent pas accéder aux médicaments à base de pavot dans le cadre du système actuel.

Les opioïdes peuvent provoquer une forte sensation d' euphorie et sont fréquemment utilisés à des fins récréatives. Traditionnellement associés aux opioïdes illicites tels que l'héroïne, les opioïdes délivrés sur ordonnance sont utilisés à des fins récréatives.

L'abus de drogues et l'usage non médical incluent l'utilisation de drogues pour des raisons ou à des doses autres que celles prescrites. L'abus d'opioïdes peut également inclure la fourniture de médicaments à des personnes pour lesquelles ils n'ont pas été prescrits. Un tel détournement peut être considéré comme un crime, passible d'emprisonnement dans de nombreux pays. En 2014, près de 2 millions d'Américains ont abusé des opioïdes sur ordonnance ou en étaient dépendants.

Il existe un certain nombre de grandes classes d’opioïdes :

• Opiacés naturels : alcaloïdes contenus dans la résine du pavot à opium , principalement la morphine , la codéine et la thébaïne , mais pas la papavérine et la noscapine qui ont un mécanisme d'action différent
• Esters d'opiacés morphiniques : légèrement modifiés chimiquement mais plus naturels que les semi-synthétiques, car la plupart sont des prodrogues de la morphine, diacétylmorphine (diacétate de morphine ; héroïne), nicomorphine (dinicotinate de morphine), dipropanoylmorphine (dipropionate de morphine), désomorphine , acétylpropionylmorphine , dibenzoylmorphine , diacétyldihydromorphine ;
• Opioïdes semi-synthétiques : créés à partir d’opiacés naturels ou d’esters de morphine, tels que l’hydromorphone , l’hydrocodone , l’oxycodone , l’oxymorphone , l’éthylmorphine et la buprénorphine ;
• Opioïdes entièrement synthétiques : tels que le fentanyl , la péthidine , le lévorphanol , la méthadone , le tramadol , le tapentadol et le dextropropoxyphène ;
• Peptides opioïdes endogènes , produits naturellement dans le corps, tels que les endorphines , les enképhalines , les dynorphines et les endomorphines .
• Opioïdes endogènes, non peptidiques : La morphine et certains autres opioïdes, qui sont produits en petites quantités dans l’organisme, sont inclus dans cette catégorie.
• Opioïdes naturels, non animaux, non opiacés : les feuilles de Mitragyna speciosa ( kratom ) contiennent quelques opioïdes naturels, actifs via les récepteurs Mu et Delta. La salvinorine A , présente naturellement dans la plante Salvia divinorum , est un agoniste des récepteurs opioïdes kappa.

Le tramadol et le tapentadol , qui agissent comme des inhibiteurs de la captation des monoamines, agissent également comme des agonistes légers et puissants (respectivement) du récepteur opioïde μ . Les deux médicaments produisent une analgésie même lorsque la naloxone , un antagoniste des opioïdes, est administrée.

On trouve également ailleurs des alcaloïdes mineurs de l'opium et diverses substances à action opioïde, notamment des molécules présentes dans les plantes de kratom , de Corydalis et de Salvia divinorum et dans certaines espèces de pavot, outre le Papaver somniferum . Il existe également des souches qui produisent de grandes quantités de thébaïne, une matière première importante pour la fabrication de nombreux opioïdes semi-synthétiques et synthétiques. Sur les plus de 120 espèces de pavot, seules deux produisent de la morphine.

Parmi les analgésiques, il existe un petit nombre d'agents qui agissent sur le système nerveux central mais pas sur le système récepteur des opioïdes et n'ont donc aucune des autres qualités (narcotiques) des opioïdes, bien qu'ils puissent produire une euphorie en soulageant la douleur - une euphorie qui, en raison de la façon dont elle est produite, ne constitue pas la base d'une accoutumance, d'une dépendance physique ou d'une addiction. Parmi ceux-ci, on trouve en premier lieu le néfopam , l'orphénadrine et peut-être la phényltoloxamine ou d'autres antihistaminiques . Les antidépresseurs tricycliques ont également un effet analgésique, mais on pense qu'ils le font en activant indirectement le système opioïde endogène. Le paracétamol est principalement un analgésique à action centrale (non narcotique) qui exerce son effet en agissant sur les voies sérotoninergiques descendantes (5-hydroxytriptaminergiques), pour augmenter la libération de 5-HT (qui inhibe la libération de médiateurs de la douleur). Il diminue également l'activité de la cyclo-oxygénase. Il a récemment été découvert que la majeure partie, voire la totalité, de l'efficacité thérapeutique du paracétamol est due à un métabolite, l'AM404 , qui améliore la libération de sérotonine et inhibe l'absorption d' anandamide .

D'autres analgésiques agissent de manière périphérique ( c'est- à-dire pas sur le cerveau ou la moelle épinière). La recherche commence à montrer que la morphine et les médicaments apparentés peuvent également avoir des effets périphériques, comme le gel de morphine qui agit sur les brûlures. Des recherches récentes ont permis de découvrir des récepteurs opioïdes sur les neurones sensoriels périphériques. Une fraction significative (jusqu'à 60 %) de l'analgésie opioïde peut être médiée par de tels récepteurs opioïdes périphériques, en particulier dans les états inflammatoires tels que l'arthrite, la douleur traumatique ou chirurgicale. La ​​douleur inflammatoire est également atténuée par des peptides opioïdes endogènes activant les récepteurs opioïdes périphériques.

on a découvert les humains et certains animaux produisent naturellement de petites quantités de morphine, de codéine et peut-être de certains de leurs dérivés plus simples comme l'héroïne et dihydromorphine , en plus des peptides opioïdes endogènes. Certaines bactéries sont capables de produire des opioïdes semi-synthétiques tels que l'hydromorphone et l'hydrocodone lorsqu'elles vivent dans une solution contenant respectivement de la morphine ou de la codéine.

La plupart des alcaloïdes et autres dérivés du pavot à opium ne sont ni des opioïdes ni des narcotiques. Le meilleur exemple est la papavérine , un relaxant des muscles lisses . La noscapine est un cas marginal, car elle a des effets sur le système nerveux central, mais pas nécessairement similaires à ceux de la morphine, et elle appartient probablement à une catégorie à part.

Le dextrométhorphane (le stéréoisomère du lévométhorphane , un agoniste opioïde semi-synthétique) et son métabolite le dextrorphane n'ont aucun effet analgésique opioïde malgré leur similitude structurelle avec d'autres opioïdes ; ils sont plutôt de puissants antagonistes du NMDA et des agonistes des récepteurs sigma 1 et 2 et sont utilisés dans de nombreux antitussifs en vente libre .

La salvinorine A est un agoniste sélectif et puissant des récepteurs opioïdes ĸ. Elle n'est néanmoins pas considérée à proprement parler comme un opioïde, car :

1. chimiquement, ce n'est pas un alcaloïde ; et
2. il n'a pas de propriétés opioïdes typiques : absolument aucun effet anxiolytique ou antitussif. C'est plutôt un puissant hallucinogène .

Les peptides opioïdes produits dans le corps comprennent :

La β-endorphine est exprimée dans les cellules pro-opiomélanocortine (POMC) du noyau arqué , dans le tronc cérébral et dans les cellules immunitaires, et agit par l'intermédiaire des récepteurs μ-opioïdes . La β-endorphine a de nombreux effets, notamment sur le comportement sexuel et l'appétit . La β-endorphine est également sécrétée dans la circulation par les corticotropes et les mélanotropes hypophysaires . L'α-néoendorphine est également exprimée dans les cellules POMC du noyau arqué.

La met-enképhaline est largement distribuée dans le SNC et dans les cellules immunitaires ; la [met]-enképhaline est un produit du gène de la proenképhaline et agit par l'intermédiaire des récepteurs opioïdes μ et δ . La leu-enképhaline , également un produit du gène de la proenképhaline, agit par l'intermédiaire des récepteurs opioïdes δ.

La dynorphine agit par l'intermédiaire des récepteurs opioïdes κ et est largement distribuée dans le SNC, notamment dans la moelle épinière et l'hypothalamus , notamment dans le noyau arqué et dans les neurones à ocytocine et à vasopressine du noyau supraoptique .

L'endomorphine agit par l'intermédiaire des récepteurs μ-opioïdes et est plus puissante que les autres opioïdes endogènes sur ces récepteurs.

Phénanthrènes naturellement présents dans ( l'opium ) :

Des préparations d' alcaloïdes mixtes de l'opium , dont le papaveretum , sont encore utilisées occasionnellement.

Les opioïdes benzimidazoles sont également connus sous le nom de nitazènes.

Les modulateurs allostériques simples n'appartiennent pas aux opioïdes, mais sont plutôt classés comme opioïdes .