Péthidine

La péthidine , également connue sous le nom de mépéridine et vendue sous le nom de marque Demerol entre autres, est un analgésique opioïde entièrement synthétique de la classe des phénylpipéridines . Synthétisée en 1938 anticholinergique potentiel par le chimiste allemand Otto Eisleb, ses propriétés analgésiques ont été reconnues pour la première fois par Otto Schaumann alors qu'il travaillait pour IG Farben , en Allemagne. La péthidine est le prototype d'une grande famille d'analgésiques comprenant les péthidine 4-phénylpipéridines (par exemple, la piminodine , l'anileridine ), les prodines (par exemple, l'alphaprodine , le MPPP ), les bémidones (par exemple, la cétobémidone ) et d'autres plus éloignés, notamment le diphénoxylate et ses analogues.

La péthidine est indiquée pour le traitement de la douleur modérée à sévère et est administrée sous forme de chlorhydrate en comprimés, de sirop ou par injection intramusculaire , sous-cutanée ou intraveineuse . Pendant une grande partie du XXe siècle, la péthidine était l'opioïde de choix pour de nombreux médecins ; en 1975, 60 % des médecins la prescrivaient pour la douleur aiguë et 22 % pour la douleur chronique sévère.

Elle a été brevetée en 1937 et approuvée pour un usage médical en 1943. Par rapport à la morphine , la péthidine était considérée comme plus sûre, comportait un risque moindre de dépendance et était supérieure dans le traitement de la douleur associée aux spasmes biliaires ou aux coliques néphrétiques en raison de ses effets anticholinergiques supposés . Ces hypothèses se sont révélées plus tard inexactes, car elle comporte un risque égal de dépendance et ne possède aucun effet avantageux sur les spasmes biliaires ou les coliques néphrétiques par rapport aux autres opioïdes. En raison de la neurotoxicité de son métabolite, la norpéthidine , elle est plus toxique que les autres opioïdes, en particulier lors d'une utilisation à long terme. Le métabolite de la norpéthidine s'est avéré avoir des effets sérotoninergiques , de sorte que la péthidine pourrait, contrairement à la plupart des opioïdes, augmenter le risque de déclenchement du syndrome sérotoninergique .

La péthidine est l'opioïde le plus utilisé pendant le travail et l'accouchement. Elle est tombée en disgrâce dans certains pays, comme les États-Unis, au profit d'autres opioïdes, en raison de ses interactions médicamenteuses potentielles, en particulier avec les sérotoninergiques, et de son métabolite neurotoxique, la norpéthidine . Elle est encore couramment utilisée au Royaume-Uni et en Nouvelle-Zélande, et était l'opioïde préféré au Royaume-Uni pour une utilisation pendant le travail, mais elle a été quelque peu remplacée par d'autres opioïdes semi-synthétiques puissants (par exemple l'hydromorphone ) pour éviter les interactions avec la sérotonine depuis le milieu des années 2000.

La péthidine est l'analgésique privilégié pour la diverticulite , car elle diminue la pression intraluminale intestinale. La péthidine est le médicament privilégié pour la prise en charge des frissons pendant l'hypothermie thérapeutique , car elle offre la plus grande réduction du seuil de frissons.

Avant 2003, il figurait sur la liste des médicaments essentiels de l'Organisation mondiale de la santé , les médicaments les plus efficaces et les plus sûrs nécessaires dans un système de santé.

Les effets indésirables de l'administration de péthidine sont principalement ceux de la classe des opioïdes : nausées, vomissements, étourdissements, diaphorèse, rétention urinaire et constipation. En raison des effets stimulants modérés médiés par l'inhibition de la recapture de la dopamine et de la noradrénaline de la péthidine, la sédation est moins probable par rapport aux autres opioïdes. Contrairement aux autres opioïdes, elle ne provoque pas de myosis en raison de ses propriétés anticholinergiques. Un surdosage peut provoquer une flaccidité musculaire, une dépression respiratoire, une obnubilation , une psychose , une peau froide et moite, une hypotension et un coma.

Un antagoniste narcotique tel que la naloxone est indiqué pour inverser la dépression respiratoire et d'autres effets de la péthidine. Un syndrome sérotoninergique est survenu chez des patients recevant un traitement antidépresseur concomitant par des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou des inhibiteurs de la monoamine oxydase , ou d'autres types de médicaments (voir Interactions ci-dessous). Les crises convulsives parfois observées chez les patients recevant de la péthidine parentérale de manière chronique ont été attribuées à l'accumulation dans le plasma du métabolite norpéthidine (normépéridine). Des décès sont survenus après une surdose de péthidine par voie orale ou intraveineuse.

La péthidine présente des interactions graves qui peuvent être dangereuses avec les inhibiteurs de la monoamine oxydase (par exemple, la furazolidone, l'isocarboxazide, le moclobémide, la phénelzine, la procarbazine, la sélégiline, la tranylcypromine). Ces patients peuvent souffrir d'agitation, de délire, de maux de tête, de convulsions et/ou d'hyperthermie . Des interactions mortelles ont été signalées, y compris le décès de Libby Zion .

Des crises peuvent se développer lorsque le tramadol est administré par voie intraveineuse après ou avec la péthidine. Il peut également interagir avec les ISRS et d'autres antidépresseurs , les agents antiparkinsoniens, les traitements contre la migraine, les stimulants et d'autres agents provoquant un syndrome sérotoninergique . On pense qu'il est causé par une augmentation des concentrations de sérotonine cérébrale. Il est probable que la péthidine puisse également interagir avec un certain nombre d'autres médicaments, notamment les relaxants musculaires, les benzodiazépines et l'éthanol .

Comme la morphine , la péthidine exerce ses effets analgésiques en agissant comme agoniste au niveau du récepteur opioïde μ .

La péthidine est souvent utilisée dans le traitement des frissons post-anesthésiques. Le mécanisme pharmacologique de cet effet anti-frissons n'est pas entièrement compris, mais il pourrait impliquer la stimulation des récepteurs opioïdes κ .

La péthidine présente des similitudes structurelles avec l'atropine et d'autres alcaloïdes tropaniques et peut avoir certains de leurs effets et effets secondaires. En plus de ces effets opioïdes et anticholinergiques, elle a une activité anesthésique locale liée à ses interactions avec les canaux ioniques sodiques .

L'efficacité apparente de la péthidine in vitro en tant qu'agent antispasmodique est due à ses effets anesthésiques locaux. Elle n'a pas d'effets antispasmodiques in vivo . La péthidine a également des effets stimulants médiés par son inhibition du transporteur de la dopamine (DAT) et du transporteur de la noradrénaline (NET). En raison de son action inhibitrice du DAT, la péthidine remplacera la cocaïne chez les animaux entraînés à distinguer la cocaïne de la solution saline.

Plusieurs analogues de la péthidine, tels que la 4-fluoropéthidine, ont été synthétisés et sont de puissants inhibiteurs de la recapture des neurotransmetteurs monoaminergiques dopamine et noradrénaline via DAT et NET. Elle a également été associée à des cas de syndrome sérotoninergique , suggérant une certaine interaction avec les neurones sérotoninergiques , mais la relation n'a pas été définitivement démontrée.

Elle est plus liposoluble que la morphine, ce qui entraîne un début d'action plus rapide. Sa durée d'effet clinique est de 120 à 150 minutes, bien qu'elle soit généralement administrée à des intervalles de 4 à 6 heures. Il a été démontré que la péthidine est moins efficace que la morphine, la diamorphine ou l'hydromorphone pour soulager la douleur intense ou la douleur associée au mouvement ou à la toux.

Comme d’autres médicaments opioïdes, la péthidine peut entraîner une dépendance physique ou une addiction . Les effets secondaires particulièrement graves propres à la péthidine parmi les opioïdes (syndrome sérotoninergique, convulsions, délire, dysphorie, tremblements) sont principalement ou entièrement dus à l’action de son métabolite, la norpéthidine .

La péthidine est rapidement hydrolysée dans le foie en acide péthidinique et est également déméthylée en norpéthidine, qui a la moitié de l'activité analgésique de la péthidine mais une demi-vie d'élimination plus longue (8 à 12 heures) ; s'accumulant lors d'une administration régulière ou en cas d'insuffisance rénale . La norpéthidine est toxique et a des effets convulsifs et hallucinogènes.

Les effets toxiques induits par les métabolites ne peuvent pas être contrés par des antagonistes des récepteurs opioïdes tels que la naloxone ou la naltrexone, et sont probablement dus principalement à l'activité anticholinergique de la norpéthidine, probablement en raison de sa similarité structurelle avec l'atropine, bien que sa pharmacologie n'ait pas été complètement explorée. La neurotoxicité des métabolites de la péthidine est une caractéristique unique de la péthidine par rapport aux autres opioïdes. Les métabolites de la péthidine sont ensuite conjugués avec l'acide glucuronique et excrétés dans l'urine.

Selon les données du réseau américain Drug Abuse Warning Network , les mentions d'utilisation dangereuse ou nocive de péthidine ont diminué entre 1997 et 2002, contrairement aux augmentations pour le fentanyl , l'hydromorphone, la morphine et l'oxycodone. Le nombre d'unités de dosage de péthidine déclarées perdues ou volées aux États-Unis a augmenté de 16,2 % entre 2000 et 2003, passant de 32 447 à 37 687.

Cet article utilise les termes « usage dangereux », « usage nocif » et « dépendance » conformément au Lexicon of alcohol and drug terms , publié par l' Organisation mondiale de la santé (OMS) en 1994. Dans l'usage de l'OMS, les deux premiers termes remplacent le terme « abus » et le troisième terme remplace le terme « addiction ».

La péthidine peut être produite en deux étapes de synthèse. La première étape est la réaction du cyanure de benzyle et de la chlorméthine en présence d' amide de sodium pour former un cycle pipéridine . Le nitrile est ensuite converti en ester .

La péthidine est inscrite à l'annexe II de la loi américaine sur les substances contrôlées de 1970 en tant que stupéfiant sous le numéro ACSCN 9230 avec un quota de fabrication de 6 250 kilos en 2014. Le taux de conversion de base libre pour les sels comprend 0,87 pour le chlorhydrate et 0,84 pour le bromhydrate. Les intermédiaires A, B et C dans la production de péthidine sont également contrôlés, l'ACSCN étant 9232 pour A (avec un quota de 6 grammes) et 9233 pour B (quota de 11 grammes) et 9234 pour C (quota de 6 grammes). Elle est répertoriée dans la Convention unique pour le contrôle des substances stupéfiantes de 1961 et est contrôlée dans la plupart des pays de la même manière que la morphine.

Dans le livre de John D. MacDonalds « Dress Her in Indigo » (1969), l'un des protagonistes parle de son idée de tuer un ennemi immobilisé en lui injectant de la mépérédine qui restait d'un mari qui l'avait utilisée alors qu'il était en phase terminale.

Dans le roman de Raymond Chandler, The Long Goodbye (1953), en réponse à la question « Comment va Mme Wade ? », le lieutenant de police Bernie Ohls répond : « Trop détendue. Elle a dû prendre des pilules. Il y en a une douzaine de sortes là-haut, même du Demerol. C'est mauvais. »

Harold Shipman était accro à la péthidine à un moment donné, reconnu coupable d'avoir falsifié des ordonnances pour l'obtenir, condamné à une amende de 500 £ et ayant brièvement fréquenté une clinique de désintoxication.

L'écrivaine danoise Tove Ditlevsen a souffert d'une dépendance à la péthidine toute sa vie après que son mari, un médecin, lui ait injecté du Demerol comme analgésique pour un avortement illégal en 1944.

La péthidine est référencée par son nom de marque Demerol dans la chanson « Morphine » du chanteur Michael Jackson sur son album de 1997 Blood on the Dance Floor: HIStory in the Mix . La péthidine était l'un des nombreux médicaments sur ordonnance auxquels Michael Jackson était accro à l'époque et le chanteur le décrit dans les paroles de la chanson avec des phrases telles que « Relax/This won't hurt you » et « Yesterday you had his trust/Today he's taking two as much ».

La péthidine est référencée dans la série télévisée Broadchurch , saison 2, épisode 3, car elle a été donnée au personnage Beth après avoir eu son bébé.

Dans le film malayalam de 1987 , Amrutham Gamaya , le personnage de Mohanlal , le Dr PK Haridas, s'injecte de la péthidine et en devient accro.

Un médecin de l'émission télévisée Call the Midwife devient accro à la péthidine.

Dans le livre de William Gibson , Neuromancer , l'un des personnages dit : « Un mélange de cocaïne et de mépéridine, oui. » L'Arménien revint à la conversation qu'il avait avec le Sanyo. « On appelait ça du Demerol », dit le Finlandais. »

Le groupe de rock moderne Crossfade, basé en Caroline du Sud, mentionne Demerol dans les paroles de sa chanson de 2004, "Dead Skin".

Dans le drame coréen Punch (série télévisée) , le personnage principal Park Jung-hwan reçoit illégalement du Demerol de la part de son médecin en échange de conseils juridiques.

Dans l'épisode « The Fight » de la série télévisée Parks and Recreation , certains personnages s'enivrent d'une boisson appelée Snake Juice. Le personnage d'Ann (Rashida Jones), qui est infirmière, demande : « Mais qu'est-ce qu'il y a dans Snake Juice ? Du Demerol ? »

Dans le livre Infinite Jest de David Foster Wallace , l'un des personnages principaux, Don Gately, est un toxicomane au Demerol en voie de guérison.