HRAS

La GTPase HRas , du « virus du sarcome de Harvey Rat », également connue sous le nom de protéine transformante p21 , est une enzyme codée chez l'homme par le gène HRAS . Le gène HRAS est situé sur le bras court (p) du chromosome 11 en position 15,5, de la paire de bases 522 241 à la paire de bases 525 549. HRas est une petite protéine G de la sous-famille Ras de la superfamille Ras des petites GTPases . Une fois liée au guanosine triphosphate , H-Ras activera une kinase Raf comme c-Raf , l'étape suivante de la voie MAPK/ERK .

La GTPase HRas est impliquée dans la régulation de la division cellulaire en réponse à la stimulation des facteurs de croissance . Les facteurs de croissance agissent en se liant aux récepteurs de surface cellulaire qui traversent la membrane plasmique de la cellule. Une fois activés, les récepteurs stimulent les événements de transduction du signal dans le cytoplasme , un processus par lequel les protéines et les seconds messagers relaient les signaux de l'extérieur de la cellule au noyau cellulaire et ordonnent à la cellule de croître ou de se diviser. La protéine HRAS est une GTPase et joue un rôle précoce dans de nombreuses voies de transduction du signal. Elle est généralement associée aux membranes cellulaires en raison de la présence d'un groupe isoprényle sur son extrémité C-terminale . La HRAS agit comme un interrupteur moléculaire marche/arrêt. Une fois activée, elle recrute et active les protéines nécessaires à la propagation du signal du récepteur, telles que c-Raf et PI 3-kinase . La HRAS se lie au GTP à l'état actif et possède une activité enzymatique intrinsèque qui clive le phosphate terminal de ce nucléotide en le convertissant en GDP . Lors de la conversion du GTP en GDP, la HRAS est désactivée. Le taux de conversion est généralement lent mais peut être considérablement accéléré par une protéine accessoire de la classe des protéines activatrices de GTPase (GAP), par exemple RasGAP . À son tour, HRAS peut se lier à des protéines de la classe des facteurs d'échange de nucléotides de guanine (GEF), par exemple SOS1 , ce qui force la libération du nucléotide lié. Par la suite, le GTP présent dans le cytosol se lie et HRAS-GTP se dissocie du GEF, ce qui entraîne l'activation de HRAS. HRAS fait partie de la famille Ras , qui comprend également deux autres proto-oncogènes : KRAS et NRAS . Ces protéines sont toutes régulées de la même manière et semblent différer largement dans leurs sites d'action au sein de la cellule.

Au moins cinq mutations héréditaires du gène HRAS ont été identifiées chez les personnes atteintes du syndrome de Costello . Chacune de ces mutations modifie un acide aminé dans une région critique de la protéine HRAS. La mutation la plus courante remplace l' acide aminé glycine par l'acide aminé sérine en position 12 (écrit Gly12Ser ou G12S). Les mutations responsables du syndrome de Costello conduisent à la production d'une protéine HRAS qui est active en permanence. Au lieu de déclencher la croissance cellulaire en réponse à des signaux particuliers provenant de l'extérieur de la cellule, la protéine hyperactive ordonne aux cellules de croître et de se diviser en permanence. Cette division cellulaire incontrôlée peut entraîner la formation de tumeurs non cancéreuses et cancéreuses. Les chercheurs ne savent pas exactement comment les mutations du gène HRAS provoquent les autres caractéristiques du syndrome de Costello (comme le retard mental, les traits faciaux distinctifs et les problèmes cardiaques), mais de nombreux signes et symptômes résultent probablement d'une prolifération cellulaire et d'une division cellulaire anormale.

Il a été démontré que le HRAS est un proto-oncogène . Lorsqu'ils mutent, les proto-oncogènes ont le potentiel de transformer des cellules normales en cellules cancéreuses . Certaines mutations génétiques sont acquises au cours de la vie d'une personne et ne sont présentes que dans certaines cellules. Ces changements sont appelés mutations somatiques et ne sont pas héréditaires. Les mutations somatiques du gène HRAS dans les cellules de la vessie ont été associées au cancer de la vessie . Une mutation spécifique a été identifiée dans un pourcentage significatif de tumeurs de la vessie ; cette mutation remplace un élément constitutif de la protéine HRAS (acide aminé). Plus précisément, la mutation remplace l'acide aminé glycine par l'acide aminé valine en position 12 (écrit Gly12Val, G12V ou H-RasV ¹² ). La protéine HRAS altérée est activée en permanence dans la cellule. Cette protéine hyperactive ordonne à la cellule de croître et de se diviser en l'absence de signaux extérieurs, ce qui conduit à une division cellulaire incontrôlée et à la formation d'une tumeur. Les mutations du gène HRAS ont également été associées à la progression du cancer de la vessie et à un risque accru de récidive tumorale après le traitement.

Les mutations somatiques du gène HRAS sont probablement impliquées dans le développement de plusieurs autres types de cancer. Ces mutations conduisent à une protéine HRAS qui est toujours active et peut diriger les cellules vers une croissance et une division incontrôlées. Des études récentes suggèrent que les mutations HRAS sont courantes dans les cancers de la thyroïde, des canaux salivaires, des carcinomes épithéliaux-myoépithéliaux, et du rein. Le gain du nombre de copies d'ADN d'un segment contenant HRAS est inclus dans un modèle à l'échelle du génome, qui s'est avéré corrélé avec l'évolution d'un patient atteint d'astrocytome . La protéine HRAS peut également être produite à des niveaux plus élevés (surexprimée) dans d'autres types de cellules cancéreuses.

Lectures complémentaires