Worldlex Wiki La huntingtine (Htt) est la protéine codée chez l'homme par le gène HTT , également connu sous le nom de gène IT15 (« interesting transcript 15 »). La HTT mutée est la cause de la maladie de Huntington (MH) et a été étudiée pour ce rôle et également pour son implication dans le stockage de la mémoire à long terme.
Sa structure est variable, car les nombreux polymorphismes du gène peuvent conduire à un nombre variable de résidus de glutamine présents dans la protéine. Dans sa forme sauvage (normale), le locus polymorphe contient 6 à 35 résidus de glutamine. Cependant, chez les personnes atteintes de la maladie de Huntington (une maladie génétique autosomique dominante ), le locus polymorphe contient plus de 36 résidus de glutamine (la longueur de répétition la plus élevée signalée est d'environ 250). Son nom couramment utilisé est dérivé de cette maladie ; auparavant, l' étiquette IT15 était couramment utilisée.
La masse de la protéine huntingtine dépend en grande partie du nombre de résidus de glutamine qu'elle contient ; la masse prédite est d'environ 350 kDa . On considère généralement que la taille de la protéine huntingtine normale est de 3144 acides aminés. La fonction exacte de cette protéine n'est pas connue, mais elle joue un rôle important dans les cellules nerveuses . Au sein des cellules, la protéine huntingtine peut ou non être impliquée dans la signalisation, le transport de matériaux, la liaison de protéines et d'autres structures, et la protection contre l'apoptose , une forme de mort cellulaire programmée . La protéine huntingtine est nécessaire au développement normal avant la naissance . Elle est exprimée dans de nombreux tissus du corps, les niveaux d'expression les plus élevés étant observés dans le cerveau.
Gène
L' extrémité 5' (extrémité cinq prime) du gène HTT possède une séquence de trois bases d'ADN, cytosine-adénine-guanine (CAG), codant pour l'acide aminé glutamine , qui est répétée plusieurs fois. Cette région est appelée répétition de trinucléotides . Le nombre habituel de répétitions CAG est compris entre sept et 35 répétitions.
Le gène HTT est situé sur le bras court (p) du chromosome 4 en position 16.3, de la paire de bases 3 074 510 à la paire de bases 3 243 960.
Protéine
Fonction
La fonction de l'huntingtine (Htt) n'est pas bien comprise, mais elle est impliquée dans le transport axonal . L'huntingtine est essentielle au développement et son absence est mortelle chez la souris. La protéine n'a pas d'homologie de séquence avec d'autres protéines et est fortement exprimée dans les neurones et les testicules chez l'homme et les rongeurs. L'huntingtine augmente l'expression du facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) au niveau de la transcription, mais le mécanisme par lequel l'huntingtine régule l'expression des gènes n'a pas été déterminé. D'après des études d'immunohistochimie , de microscopie électronique et de fractionnement subcellulaire de la molécule, il a été découvert que l'huntingtine est principalement associée aux vésicules et aux microtubules . Ceux-ci semblent indiquer un rôle fonctionnel dans l'ancrage du cytosquelette ou le transport des mitochondries . La protéine Htt est impliquée dans le trafic des vésicules car elle interagit avec HIP1, une protéine de liaison à la clathrine , pour assurer l'endocytose , le trafic de matériaux dans une cellule. Il a également été démontré que la huntingtine joue un rôle dans l'établissement de la polarité épithéliale grâce à son interaction avec RAB11A .
Interactions
Il a été découvert que la huntingtine interagissait directement avec au moins 19 autres protéines , dont six sont utilisées pour la transcription, quatre pour le transport, trois pour la signalisation cellulaire et six autres de fonction inconnue (HIP5, HIP11, HIP13, HIP15, HIP16 et CGI-125). Plus de 100 protéines en interaction ont été découvertes, telles que la protéine 1 associée à la huntingtine (HAP1) et la protéine 1 interagissant avec la huntingtine (HIP1), celles-ci ont été généralement trouvées à l'aide d'un criblage à deux hybrides et confirmées par immunoprécipitation .
Il a également été démontré que l’huntingtine interagit avec :
Dysfonctionnement mitochondrial
L'huntingtine est une protéine d'échafaudage dans le complexe de réponse aux dommages oxydatifs de l'ADN ATM . L'huntingtine mutante (mHtt) joue un rôle clé dans le dysfonctionnement mitochondrial impliquant l'inhibition du transport d'électrons mitochondriaux , des niveaux plus élevés d' espèces réactives de l'oxygène et un stress oxydatif accru . La promotion des dommages oxydatifs de l'ADN peut contribuer à la pathologie de la maladie de Huntington .
Importance clinique
La maladie de Huntington (MH) est causée par une forme mutée du gène huntingtin, où des répétitions CAG excessives (plus de 36) entraînent la formation d'une protéine instable. segment de polyglutamine anormalement long à l'extrémité N-terminale. Cela en fait une partie d'une classe de troubles neurodégénératifs connus sous le nom de troubles de répétition de trinucléotides ou troubles de polyglutamine. La séquence clé que l'on trouve dans la maladie de Huntington est une expansion de répétition de trinucléotides de résidus de glutamine commençant au 18e acide aminé. Chez les individus non affectés, elle contient entre 9 et 35 résidus de glutamine sans effets indésirables. Cependant, 36 résidus ou plus produisent une forme mutante erronée de Htt, (mHtt). Une pénétrance réduite est trouvée dans les comptes 36 à 39.
Les enzymes de la cellule coupent souvent cette protéine allongée en fragments. Les fragments de protéines forment des amas anormaux, appelés inclusions intranucléaires neuronales (NII), à l'intérieur des cellules nerveuses, et peuvent attirer d'autres protéines normales dans les amas. On pensait que la présence caractéristique de ces amas chez les patients contribuait au développement de la maladie de Huntington. Cependant, des recherches ultérieures ont soulevé des questions sur le rôle des inclusions (amas) en montrant que la présence de NII visibles prolongeait la vie des neurones et agissait pour réduire la huntingtine mutante intracellulaire dans les neurones voisins. Un facteur de confusion est que différents types d'agrégats sont maintenant reconnus comme étant formés par la protéine mutante, y compris des dépôts de protéines qui sont trop petits pour être reconnus comme des dépôts visibles dans les études mentionnées ci-dessus. La probabilité de mort neuronale reste difficile à prédire. Plusieurs facteurs sont probablement importants, notamment : (1) la longueur des répétitions CAG dans le gène de la huntingtine et (2) l'exposition du neurone à la protéine huntingtine mutante intracellulaire diffuse. Les NII (agrégation de protéines) peuvent être utiles comme mécanisme d’adaptation – et pas seulement comme mécanisme pathogène – pour enrayer la mort neuronale en diminuant la quantité d’huntingtine diffuse. Ce processus est particulièrement susceptible de se produire principalement dans le striatum (une partie du cerveau qui coordonne les mouvements) et dans le cortex frontal (une partie du cerveau qui contrôle la pensée et les émotions).
Les personnes ayant entre 36 et 40 répétitions CAG peuvent ou non développer les signes et symptômes de la maladie de Huntington, tandis que les personnes ayant plus de 40 répétitions développeront la maladie au cours d'une vie normale. Lorsqu'il y a plus de 60 répétitions CAG, la personne développe une forme grave de MH appelée MH juvénile . Par conséquent, le nombre de répétitions CAG (la séquence codant pour l'acide aminé glutamine) influence l'âge d'apparition de la maladie. Aucun cas de MH n'a été diagnostiqué avec un nombre inférieur à 36.
À mesure que le gène altéré est transmis d'une génération à l'autre, la taille de l'expansion des répétitions CAG peut changer ; elle augmente souvent, surtout lorsqu'elle est héritée du père. Il n'a pas été signalé que les personnes ayant 28 à 35 répétitions CAG développent la maladie, mais leurs enfants risquent d'être atteints de la maladie si l'expansion des répétitions augmente.