Immunoglobulin M

isotypes of antibodies (also known as immunoglobulin) that are produced by vertebrates. IgM is the first antibody to appear in the response to initial exposure to an antigen; causing it to also be called an acute phase antibody. In humans and other mammals that have been studied, plasmablasts in the spleen are the main source of specific IgM production.

antibody was observed in horses hyper-immunized with pneumococcus polysaccharide that was much larger in size than the typical rabbit γ-globulin, with a molecular weight of 990,000 daltons. In accordance with its larger size, the new antibody was originally referred to as γ-macroglobulin, and subsequently termed IgM—M for “macro”. The V domains of normal immunoglobulin are highly heterogeneous, reflecting their role in protecting against the great variety of infectious microbes, and this heterogeneity impeded detailed structural analysis of IgM. Two sources of homogeneous IgM were subsequently discovered. First, the high molecular weight protein produced by some multiple myeloma patients was recognized to be a tumor-produced γ-macroglobulin, and because the tumor is a clone, the IgM it produces is homogeneous. In the 1960s, methods were developed for inducing immunoglobulin-producing tumors (plasmacytomas) in mice, thus providing a source of homogeneous immunoglobulins of various isotypes, including IgM (reviewed in). More recently, the expression of engineered immunoglobulin genes in tissue culture can be used to produce IgM with specific alterations and thus to identify the molecular requirements for features of interest.

Figure 1. Modèle schématique de l'IgM. A) L'hétérodimère μL, parfois appelé demi-mère, avec des domaines variables (VH, VL) et des domaines constants (Cμ1, Cμ2, Cμ3, Cμ4tp ; CL). Les cystéines qui forment des ponts disulfure entre les chaînes μ sont représentées par des pointes de flèches rouges, de sorte qu'un pont disulfure de cystéine apparaît comme une double pointe de flèche rouge (losange rouge). B) Le « monomère » d'IgM (μL)₂. Les ponts disulfure entre les domaines Cμ2 sont représentés par une double pointe de flèche rouge. C, D) Deux modèles du pentamère d'IgM contenant la chaîne J, apparus dans diverses publications à différentes époques. Comme en (B), les ponts disulfure entre les domaines Cμ2 et les ponts disulfure entre les domaines Cμ4tp sont représentés par une double pointe de flèche rouge. Les ponts disulfures Cμ3 sont représentés (par souci de clarté) par de longues flèches à double sens. La connectivité, c'est-à-dire les liaisons disulfures interchaînes des chaînes μ, est représentée de manière similaire à la connectivité électrique. En (C), les ponts disulfures Cμ3 relient les chaînes μ en parallèle avec les ponts disulfures Cμ4tp, et ces derniers relient les chaînes μ en série avec les ponts disulfures Cμ2. En (D), les ponts disulfures Cμ2 et Cμ4tp relient les chaînes μ en parallèle et les deux types relient les chaînes μ en série avec les ponts disulfures Cμ3. (Figure reproduite avec l'aimable autorisation de l'éditeur et des auteurs ).immunoglobuline G (IgG) .

Sur la base de sa vitesse de sédimentation et de son aspect en microscopie électronique, il a été déduit que l'IgM se présente généralement sous forme de pentamère, c'est-à-dire un polymère composé de cinq monomères [(μL)₂]₅, et a été initialement représentée par les modèles des figures 1C et 1D, avec des ponts disulfure entre les domaines Cμ₃ et entre les extrémités C-terminales. Il est également démontré que l'IgM pentamérique comprend une troisième protéine, la chaîne J. La chaîne J (J pour jonction) a été découverte comme un composant lié de manière covalente aux IgA et IgM polymériques. La chaîne J est une petite protéine acide (environ 137 acides aminés). Comme illustré, la chaîne J relie deux chaînes μ par des ponts disulfure impliquant des cystéines des extrémités C-terminales.

Exigences moléculaires pour la formation d'IgM polymériques

On s'attendait initialement à ce que la chaîne J soit importante pour la formation des immunoglobulines polymériques, et en effet, la polymérisation des IgA dépend fortement (mais pas absolument) de la chaîne J. En revanche, les IgM polymériques se forment efficacement en l'absence de la chaîne J.

La forme prédominante des IgM humaines et murines est le pentamère. À titre de comparaison, la structure des IgM de grenouilles (Xenopus) est majoritairement hexamérique des poissons osseux est majoritairement tétramérique et celle des poissons cartilagineux (principalement les requins) est majoritairement pentamérique . Bien que la forme pentamérique prédomine chez la souris et l'homme, la forme hexamérique a également été observée ont indiqué que l'hexamère est une forme majeure d'IgM murine lorsque l'IgM est produite dans des conditions où l'incorporation de la chaîne J est empêchée, soit par production d'IgM dans des cellules dépourvues de la chaîne J , soit par production d'IgM avec une chaîne lourde μ dépourvue de la cystéine dans la partie C-terminale. En résumé, l'IgM hexamérique ne contient jamais la chaîne J ; l'IgM pentamérique peut être formée avec ou sans la chaîne J.

Une différence importante entre les chaînes lourdes μ et γ réside dans la disponibilité des cystéines permettant la formation de ponts disulfure. Dans le cas de la chaîne lourde γ, les seules liaisons inter-γ sont formées par les cystéines de la région charnière, et par conséquent, chaque chaîne γ ne se lie qu'à une seule autre chaîne γ. En revanche, les domaines Cμ2 et Cμ3, ainsi que la région C-terminale, contiennent chacun une cystéine formant un pont disulfure avec une autre chaîne μ. Les cystéines des domaines Cμ2 interviennent dans la formation d'IgM monomérique (μL)2. La région C-terminale, associée à la cystéine qu'elle contient, est nécessaire et suffisante à la formation d'immunoglobulines polymériques. Ainsi, la suppression de la région C-terminale de la chaîne lourde μ empêche la formation d'IgM polymérique. Inversement, les cellules exprimant une chaîne lourde γ modifiée pour inclure la région C-terminale produisent des IgG polymériques.

Le rôle de la cystéine dans le domaine Cμ3 est plus complexe. Les figures 1C et 1D représentent des modèles possibles pour l'IgM pentamérique. Dans ces modèles, chaque chaîne μ est supposée se lier à deux autres chaînes μ. Cependant, aucun de ces modèles ne peut, à lui seul, rendre pleinement compte de la structure de l'IgM polymérique. Par exemple, le modèle de la figure 1C prédit que le pont disulfure entre les domaines Cμ2 est essentiel à la formation d'IgM polymérique à liaisons disulfure. Le modèle de la figure 1D prédit que le pont disulfure entre les domaines Cμ3 est essentiel. L'IgM polymérique à liaisons disulfure peut néanmoins être synthétisée même en l'absence de l'une des trois cystéines. Dans le contexte des modèles où chaque chaîne μ interagit avec seulement deux autres chaînes μ, ces résultats suggèrent que certaines molécules ressemblent à la figure 1C et d'autres à la figure 1D. Cependant, la présence de trois cystéines pour la liaison inter-chaînes μ suggère que chaque chaîne μ pourrait se lier à trois autres chaînes μ, comme illustré sur la figure 2. Dans le même esprit, la figure 2C présente un modèle de pentamère contenant une chaîne J, qui reflète l'hypothèse selon laquelle la chaîne J se lie à des chaînes μ non liées entre elles par les cystéines des domaines Cμ3. Ces modèles, ainsi que d'autres, réguliers et irréguliers, sont discutés ailleurs.

L'IgM pentamérique est généralement représentée comme contenant une seule chaîne J par polymère, mais en réalité, les mesures de la stœchiométrie des chaînes J ont varié d'une à trois molécules J par polymère. Cette large variation pourrait être due à des problèmes techniques, tels qu'un marquage radioactif incomplet ou une quantification imprécise d'une raie d'Ouchterlony. Cependant, cette variation pourrait également être due à l'hétérogénéité des préparations d'IgM, c'est-à-dire que les différentes préparations pourraient avoir des teneurs sensiblement différentes en polymères contenant ou non la chaîne J.

Structure tertiaire et quaternaire de la région constante μ

Les domaines C2, C3 et C4tp ont été générés individuellement chez *E. coli* , puis étudiés par différentes méthodes, notamment la vitesse de sédimentation, la cristallographie aux rayons X et la spectroscopie RMN , afin de mieux comprendre la structure tridimensionnelle détaillée de la chaîne. Les domaines de la chaîne lourde, comme ceux des autres immunoglobulines, présentent des feuillets β superposés caractéristiques, composés de sept brins et stabilisés par des ponts disulfure intradomaines. Globalement, la région constante de l'IgM a une forme de champignon, les domaines C2-C3 formant un disque semblable au chapeau du champignon et les domaines C4tp faisant saillie comme un court pied.

Fonction

L'IgM interagit avec plusieurs autres molécules physiologiques :

L'IgM peut se lier au composant C1 du complément et activer la voie classique , conduisant à l'opsonisation des antigènes et à la cytolyse .
L’IgM se lie au récepteur de polyimmunoglobuline (pIgR) dans un processus qui amène l’IgM aux surfaces muqueuses , telles que la lumière intestinale et dans le lait maternel. Cette liaison dépend de la chaîne J.
Deux autres récepteurs Fc se liant à l'IgM, Fcα/μ-R et Fcμ-R, ont été identifiés. Fcα/μ-R, comme pIgR, se lie à l'IgM et à l'IgA polymériques. Fcα/μ-R peut induire l'endocytose , et son expression dans l'intestin suggère un rôle dans l'immunité muqueuse. Fcμ-R (anciennement connu sous le nom de Toso/Faim3) se lie exclusivement à l'IgM et peut induire la capture cellulaire d'antigènes conjugués à l'IgM. L'inactivation des gènes correspondants chez des souris knock-out induit un phénotype , mais les fonctions physiologiques de ces récepteurs restent encore incertaines.

Régulation de la réponse immunitaire

Les immunoglobulines spécifiques injectées aux animaux avec leur antigène peuvent influencer la réponse anticorps à ce même antigène . Les anticorps endogènes produits après une primo-immunisation peuvent également affecter la réponse anticorps à une vaccination de rappel, suggérant que des effets similaires se produisent dans des conditions physiologiques. Ces effets régulateurs peuvent être positifs ou négatifs. Autrement dit, selon le type d'antigène et l'isotype de l'anticorps, la réponse anticorps peut être inhibée ou amplifiée. Ces effets sont bien illustrés par des expériences d'immunisation avec des érythrocytes xénogéniques (étrangers). Par exemple, l'administration d'IgG en même temps que des érythrocytes xénogéniques entraîne une suppression quasi complète de la réponse anticorps spécifique des érythrocytes. Cet effet est exploité cliniquement pour prévenir l'immunisation des mères Rh négatif contre les érythrocytes fœtaux Rh positif, et son utilisation a permis de réduire considérablement l'incidence des maladies hémolytiques chez les nouveau-nés. Contrairement à l'effet des IgG, les IgM spécifiques d'un antigène peuvent fortement amplifier la réponse anticorps, notamment dans le cas des antigènes de grande taille. Ainsi, l'injection d'IgM spécifiques des érythrocytes chez l'animal (y compris l'homme) en même temps que des érythrocytes induit une réponse anticorps beaucoup plus forte contre ces derniers que l'administration d'érythrocytes seuls. Plusieurs éléments indiquent que la capacité des IgM à activer le complément est nécessaire à leur effet amplificateur. En effet, l'amplification médiée par les IgM n'a pas lieu chez les animaux déficients en composant C3 du complément, ni chez les animaux mutants dépourvus des récepteurs du complément 1 et 2. De même, les IgM mutantes incapables d'activer le complément n'amplifient pas la réponse immunitaire. Une explication possible de cette amplification médiée par les IgM est que les lymphocytes B capturent les complexes IgM-antigène-complément et les transportent vers des zones de la rate où se génèrent des réponses immunitaires efficaces. Étant donné que l'IgM est produite précocement lors d'une réponse immunitaire, cela pourrait jouer un rôle important dans le déclenchement des réponses anticorps.recombinaison V(D)J ). Dans le cas de la chaîne lourde, trois segments germinaux, V, D et J, sont ligaturés et associés à l'ADN codant pour la région constante de la chaîne lourde μ. Au début de l'ontogenèse, les lymphocytes B expriment les chaînes lourdes μ et δ ; la co-expression de ces deux chaînes lourdes, possédant chacune le même domaine V, dépend de l'épissage alternatif et de sites de polyadénylation alternatifs. L'expression des autres isotypes (γ, ε et α) est affectée par un autre type de réarrangement de l'ADN, appelé commutation de classe des immunoglobulines .

Signification clinique

L'IgM est la première immunoglobuline exprimée chez le fœtus humain (vers 20 semaines) et phylogénétiquement l'anticorps le plus précoce à se développer.

Les anticorps IgM apparaissent précocement au cours d'une infection et réapparaissent généralement, dans une moindre mesure, après une nouvelle exposition. Les anticorps IgM ne traversent pas le placenta humain (seuls les anticorps de l'isotype IgG le traversent ).

Ces deux propriétés biologiques des IgM les rendent utiles pour le diagnostic des maladies infectieuses. La présence d'anticorps IgM dans le sérum d'un patient indique une infection récente, tandis que dans le sérum d'un nouveau-né, elle indique une infection intra-utérine (par exemple, le syndrome de rubéole congénitale ).

Le développement d'IgM anti-donneur après une transplantation d'organe n'est pas associé au rejet de greffe, mais il peut avoir un effet protecteur.

On observe fréquemment que les IgM présentes dans le sérum normal se lient à des antigènes spécifiques, même en l'absence d'immunisation préalable . C'est pourquoi les IgM sont parfois qualifiées d'« anticorps naturels ». Ce phénomène est probablement dû à la forte avidité des IgM, qui leur permet de se lier de manière détectable même à des antigènes présentant une faible réactivité croisée et présents naturellement. Par exemple, les anticorps IgM qui se lient aux antigènes A et B des globules rouges pourraient se former au début de la vie suite à une exposition à des substances de type A et B présentes dans les bactéries ou peut-être aussi dans les végétaux.

Les anticorps IgM sont principalement responsables de l'agglutination des globules rouges si le receveur d'une transfusion sanguine reçoit du sang incompatible avec son groupe sanguin .

Une mutation de la chaîne mu au sein de l'IgM provoque syndrome de Schnitzler .