Insulite

L'insulite est une inflammation des îlots de Langerhans , un ensemble de tissus endocriniens situés dans le pancréas qui aident à réguler la glycémie. Elle est classée en fonction du ciblage spécifique de l'infiltration de cellules immunitaires ( lymphocytes T et B , macrophages et cellules dendritiques ) dans les îlots de Langerhans. Cette infiltration de cellules immunitaires peut entraîner la destruction des cellules bêta productrices d'insuline des îlots, ce qui joue un rôle majeur dans la pathogenèse, le développement de la maladie, du diabète de type 1 et de type 2. L'insulite est présente chez 19 % des personnes atteintes de diabète de type 1 et 28 % des personnes atteintes de diabète de type 2. On sait que des facteurs génétiques et environnementaux contribuent à l'initiation de l'insulite, mais le processus exact qui la provoque est inconnu. L'insulite est souvent étudiée à l'aide du modèle murin diabétique non obèse (NOD) du diabète de type 1. La famille de protéines chimiokines pourrait jouer un rôle clé dans la promotion de l'infiltration leucocytaire dans le pancréas avant la destruction des cellules bêta pancréatiques.

La pathogénèse de l'insulite peut être évaluée en fonction du seuil de cellules CD3+ ou CD45+ entourant ou infiltrant les îlots de Langerhans, cependant, cela ne peut être étudié qu'avec un échantillon de tissu pancréatique. CD3+ et CD45+ (groupe de cellules positives à la différenciation 3 et 45) sont des lymphocytes. L'étude de souris diabétiques non obèses a révélé une corrélation entre la progression de l'insulite et la quantité de production d'auto-anticorps anti-insuline dans la circulation sanguine, ainsi qu'un lien entre certaines combinaisons d'auto-anticorps présents et le risque de développer un diabète de type 1 et une insulite.

L'insulite, présente chez environ 19 % des patients atteints de diabète de type 1, survient le plus souvent au cours de la première année suivant le diagnostic chez les patients âgés de 0 à 14 ans, avec une prévalence de 68 % (32/47 patients étudiés). La prévalence de l'insulite est de 4 % chez les jeunes patients atteints de diabète de type 1 chronique (patients atteints de la maladie depuis plus d'un an). Seuls 29 % des patients âgés de 15 à 39 ans ont présenté une lésion insulitique dans l'année suivant le diagnostic. La raison exacte de cette disparité entre les groupes d'âge est inconnue, mais il est théorisé que les adultes peuvent avoir une forme différente ou moins grave de diabète de type 1 qui progresse plus lentement.

Il existe deux sous-classifications différentes de l'insulite, la péri-insulite et l'intra-insulite, qui diffèrent en fonction de la localisation de l'infiltration des cellules immunitaires. Dans la péri-insulite, l'infiltration cellulaire se produit à la périphérie des îlots, tandis que dans l'intra-insulite, l'infiltration cellulaire se produit dans le parenchyme, le tissu fonctionnel, de l'îlot. Souvent, dans la péri-insulite, l'infiltration cellulaire se concentre à 1 pôle de l'îlot.

Français Il existe une corrélation significative entre la fréquence de l'insulite et les cellules CD45+, CD3+, CD4+ , CD8+ et CD20+ au sein d'une lésion d'insulite , et le consensus général au sein de la communauté scientifique est qu'une lésion dans les îlots de Langerhans peut être diagnostiquée comme une insulite si elle atteint le seuil minimum d'au moins 3 îlots infiltrés, chacun avec un minimum de 15 cellules CD45+. Une étude qui visait à trouver la fréquence des personnes atteintes de diabète de type 2 qui remplissaient les exigences diagnostiques de l'insulite a constaté que la définition et les exigences actuelles de l'insulite ne pouvaient pas être utilisées pour « distinguer les pancréas récupérés chez les personnes atteintes de diabète de type 1 de ceux atteints de diabète de type 2 » (Lundberg et al., 2017). Cette étude a proposé de modifier la définition acceptée de l’insulite afin qu’un diagnostic positif soit posé lorsque « ≥ 15 cellules CD3+, et non des cellules CD45+, sont trouvées dans ≥ 3 îlots » (Lundberg et al., 2017), ce qui a permis de réduire le pourcentage de patients diabétiques de type 2 répondant aux critères de l’insulite de 82 % à 28 %.

L’un des principaux défis de l’étude de la pathogénèse de l’insulite et du diabète de type 1 et 2 est dû au manque de consensus sur la définition et les conditions diagnostiques de l’insulite. Ce manque de consensus existe parce qu’il existe de nombreux marqueurs d’ immunophénotypage et seuils d’infiltration cellulaire différents utilisés pour distinguer l’insulite des autres maladies inflammatoires, et en raison de la petite taille de l’échantillon disponible pour l’étude, de nombreuses recherches se concentrent sur l’identification plus claire des caractéristiques de l’insulite.

Étant donné que les îlots de Langerhans sont de petits amas de cellules dans le pancréas, il est difficile d'étudier et de diagnostiquer l'insulite car cela nécessite un rapport de pathologie à réaliser sur des échantillons de donneurs d'îlots de Langerhans, et en 2014, il n'y avait que des données histopathologiques d'environ 250 cas. Une stratégie pour tester le développement précoce du diabète de type 1 et le développement probable de l'insulite consiste à effectuer un test sanguin pour mesurer le niveau d'autoanticorps des îlots dans la circulation d'une personne. Le diagnostic de l'insulite peut également se faire à partir de l'imagerie des lésions d'insulite à l'aide de techniques d'imagerie radiologique ou d'imagerie optique , mais la principale difficulté du diagnostic de l'insulite à partir d'images est due à la difficulté de détecter les îlots pancréatiques dans le tissu du pancréas. Les techniques d'imagerie radiologique comprennent l'imagerie par résonance magnétique (IRM) , l'échographie et la tomodensitométrie .

Ce traitement serait efficace s'il était administré tôt dans le développement de l'insulite. Si l'insulite et le développement du diabète de type 1 étaient détectés avec succès par une méthode non invasive avant la perte importante de cellules bêta sécrétant de l'insuline, l'administration d' un traitement immunosuppresseur empêcherait l'infiltration de cellules immunitaires dans les îlots de Langerhans. Cette prévention de l'insulite servirait également à prévenir le développement du diabète de type 1 car s'il n'y a pas de destruction des cellules bêta productrices d'insuline, le corps sera capable de produire des niveaux suffisants de glucose.

Dans cette intervention chirurgicale, les cellules des îlots pancréatiques sont obtenues à partir de donneurs en état de mort cérébrale (souvent 2 donneurs sont nécessaires) et injectées dans le foie du patient pour remplacer les îlots détruits. Le patient est également mis sous traitement immunosuppresseur pour empêcher son système immunitaire d'endommager les cellules transplantées. La transplantation se déroule sous anesthésie locale et un cathéter guidé par imagerie est inséré par voie percutanée dans la veine porte , un vaisseau sanguin qui transporte le sang vers le foie. La première transplantation rapportée a eu lieu en 1977.

La procédure montre un succès à court terme avec quelques preuves de succès à long terme. Lorsqu'elle réussit, cette procédure entraîne une amélioration significative du contrôle du diabète et une réduction des épisodes hypoglycémiques , indiquant que les cellules bêta productrices d'insuline implantées des îlots produisent et sécrètent avec succès de l'insuline aux niveaux requis. Dans une étude de registre portant sur 112 patients, la transplantation d'îlots a échoué chez 13 % des patients et 76 % des patients étaient insulinodépendants dans les 2 ans suivant la procédure. Le faible taux de réussite d'une transplantation pourrait être dû à un nombre insuffisant de cellules insulaires implantées, à l'échec de la greffe de cellules insulaires, à des lésions des cellules insulaires dans le foie, à une immunosuppression inefficace et à un diabète auto-immun récurrent. Des complications graves peuvent survenir à la suite de cette procédure, cependant, la majorité des procédures de transplantation n'entraînent aucun effet indésirable pour les patients. Il existe également un risque d'effets indésirables résultant de l'utilisation à long terme d'un traitement immunosuppresseur. Bien que les taux de réussite de cette procédure aient augmenté depuis sa première mise en œuvre, cette procédure n'est souvent pas proposée en raison du taux élevé de rejet par l'organisme du patient et du risque à long terme du traitement immunosuppresseur.

Cette procédure chirurgicale est similaire à la transplantation allogénique de cellules d'îlots pancréatiques , la principale différence étant la provenance des îlots pancréatiques implantés. Dans une transplantation autologue de cellules d'îlots pancréatiques, les cellules des îlots sont obtenues à partir du patient, tandis que dans la transplantation allogénique de cellules d'îlots pancréatiques, les cellules des îlots sont obtenues à partir de donneurs.

Cette procédure est réalisée en même temps qu'une pancréatectomie sous anesthésie générale . Tout d'abord, la pancréatectomie est réalisée, le pancréas entier n'étant retiré que dans les cas les plus extrêmes, comme en cas de douleur invalidante due à une pancréatite chronique , puis les cellules insulaires viables sont isolées et implantées dans le foie du patient via la veine porte à l'aide d'un cathéter guidé par imagerie. Étant donné que les cellules insulaires implantées proviennent du corps du patient, il n'y a pas de rejet immunitaire et aucun traitement immunosuppresseur n'est nécessaire.

Cette procédure s'avère efficace à court terme pour améliorer la gestion de la glycémie des patients, mais à long terme, la plupart des patients finissent par avoir besoin d'une insulinothérapie. Les complications qui découlent de cette procédure sont principalement liées à la pancréatectomie.

Français L'insulite a été décrite pour la première fois en 1902 par le pathologiste allemand Martin Benno Schmidt , puis appelée insulite par le pathologiste suisse Hanns von Meyenburg en 1940. Schmidt a observé une inflammation causée par une infiltration lymphocytaire dans les îlots de Langerhans à la périphérie des îlots (péri-insulite) chez un enfant diabétique de 10 ans. L'insulite était considérée comme une maladie rare jusqu'en 1928, lorsque les scientifiques Oliver Stansfield et Shields Warren ont découvert la corrélation entre l'insulite et l'âge du patient dans leur étude de plusieurs jeunes enfants diabétiques décédés peu de temps après leur diagnostic de diabète. Les jeunes patients étaient au centre de leurs recherches, car les enfants présentaient les « meilleurs exemples de diabète sucré pur et non compliqué » (In't Veld, 2011) et présentaient moins de complications qui surviennent avec l'âge. En plus de relier l'insulite à l'âge, Stansfield et Warren ont trouvé une corrélation entre l'insulite et l'apparition soudaine (< 1 an) du diabète de type 1. Warren a également observé que l'insulite n'était pas toujours présente chez les patients diabétiques, concluant que puisque l'insulite n'était pas trouvée dans les cas simples de diabète, l'insulite n'était pas la cause du diabète, elle en était simplement un symptôme.

En 1958, Philip LeCompte a réexaminé la maladie à début aigu et la courte durée en étudiant 4 cas d'insulite liés. LeCompte a théorisé que l'insulite était une lésion rare, mais importante, qui pourrait avoir été sous-diagnostiquée, et que l' infiltration cellulaire pourrait être causée par un agent infectieux, une souche fonctionnelle des îlots, une réaction à des dommages d'une source non bactérienne, ou une réaction antigène-anticorps . En 1965, le pathologiste Willy Gepts a spéculé sur l'origine immunologique possible de l'insulite lorsqu'il a publié la première analyse sur l'insulite et le diabète juvénile avec un échantillon relativement important, 22 patients. Les 22 patients étudiés étaient tous décédés dans les 6 mois suivant le diagnostic et Gepts a constaté la présence d'insulite chez 68 % (15/22) des patients, ce qui était significatif car cela montrait une prévalence beaucoup plus élevée que celle découverte précédemment. Dans une étude de suivi, Gepts a également constaté une réduction très variable de la masse des cellules bêta pancréatiques, en moyenne ~10 % de moins que ce qui avait été constaté chez les témoins non diabétiques, une tendance à l'inflammation dans les îlots qui avaient encore une immunoréactivité à l'insuline, et d'autres preuves d'un processus auto-immun à l'œuvre. Une étude plus approfondie en 1978 a conduit Gepts à la conclusion que « l'insulite représente une réaction immunitaire de type retardé, spécifiquement dirigée contre les cellules bêta » (In't Veld, 2011). Des études sur les maladies pancréatiques des années 1920 aux années 1970 ont révélé de nombreuses choses sur l’insulite et, lorsqu’elles sont combinées à des études immunologiques et génétiques sur des patients atteints de diabète de type 1, ont mis en évidence un lien entre l’insulite et le diabète de type 1 et une base auto-immune pour le diabète de type 1.