épissage alternatif du même transcrit d'ARN, Figure 1 : L'épissage alternatif du même transcrit d'ARN produit des formes solubles et transmembranaires du facteur de cellules souches (SCF).
La forme soluble de SCF contient un site de clivage protéolytique dans l'exon 6. Le clivage à ce niveau permet la libération du domaine extracellulaire de la protéine. La forme transmembranaire de SCF est formée par épissage alternatif excluant l'exon 6 (Figure 1). Les deux formes de SCF se lient à c-KIT et sont biologiquement actives.
Le SCF soluble et transmembranaire est produit par les fibroblastes et les cellules endothéliales . Le SCF soluble a un poids moléculaire de 18,5 kDa et forme un dimère. Il est détecté dans le sérum sanguin humain normal à une concentration de 3,3 ng/mL.
Rôle dans le développement
Le SCF joue un rôle important dans l' hématopoïèse au cours du développement embryonnaire. Les sites d'hématopoïèse, tels que le foie fœtal et la moelle osseuse, expriment tous le SCF. Les souris qui n'expriment pas le SCF meurent in utero d'une anémie sévère. Les souris qui n'expriment pas le récepteur du SCF (c-KIT) meurent également d'anémie. Le SCF pourrait servir de signal de guidage pour les cellules souches hématopoïétiques (CSH) vers leur niche (le microenvironnement dans lequel réside une cellule souche) et joue un rôle important dans le maintien des CSH. Des mutations ponctuelles non létales du récepteur c-KIT peuvent provoquer une anémie, une diminution de la fertilité et une diminution de la pigmentation.
Au cours du développement, la présence du SCF joue également un rôle important dans la localisation des mélanocytes , cellules qui produisent la mélanine et contrôlent la pigmentation. Lors de la mélanogenèse, les mélanoblastes migrent de la crête neurale vers leurs emplacements définitifs dans l'épiderme. Les mélanoblastes expriment le récepteur KIT, et l'on pense que le SCF guide ces cellules vers leur destination finale. Le SCF régule également la survie et la prolifération des mélanocytes pleinement différenciés chez l'adulte.
Lors de la spermatogenèse , c-KIT est exprimé dans les cellules germinales primordiales, les spermatogonies et les ovocytes primordiaux . Il est également exprimé dans les cellules germinales primordiales chez la femme. SCF est exprimé le long des voies de migration des cellules germinales vers leur destination finale dans l'organisme. Il est également exprimé dans ces destinations finales. À l'instar des mélanoblastes, il contribue à guider les cellules vers leurs sites appropriés dans le corps
Rôle dans l'hématopoïèse
Le SCF joue un rôle dans la régulation des CSH au sein de leur niche dans la moelle osseuse. Il a été démontré que le SCF augmente la survie des CSH in vitro et contribue à leur auto-renouvellement et à leur maintien in vivo. Les CSH, à tous les stades de leur développement, expriment les mêmes niveaux du récepteur du SCF ( c-KIT ) . Les cellules stromales qui entourent les CSH constituent un élément de la niche des cellules souches et libèrent plusieurs ligands, dont le SCF.
Figure 2 : Schéma d’une cellule souche hématopoïétique (CSH) dans sa niche. Elle est adjacente à des cellules stromales qui sécrètent des ligands, tels que le facteur de cellules souches (SCF).
Dans la moelle osseuse, les cellules souches hématopoïétiques (CSH) et les progéniteurs hématopoïétiques sont adjacents aux cellules stromales, telles que les fibroblastes et les ostéoblastes (Figure 2). Ces CSH se maintiennent dans leur niche en adhérant aux protéines de la matrice extracellulaire (MEC) et aux cellules stromales elles-mêmes. Il a été démontré que le SCF augmente cette adhésion et pourrait donc jouer un rôle important pour assurer le maintien des CSH dans leur niche.
Un faible pourcentage de cellules souches hématopoïétiques (CSH) quittent régulièrement la moelle osseuse pour rejoindre la circulation sanguine, puis retournent dans leur niche médullaire. On pense que les gradients de concentration du SCF, associés à la chimiokine SDF-1 , permettent aux CSH de retrouver leur niche.
Chez la souris adulte, l'injection de l' mégacaryocytaires , in vitro . De plus, il agit en synergie avec d'autres cytokines pour favoriser la croissance des colonies de BFU-E, CFU-GM et CFU-GEMM4. Il a également été démontré que les progéniteurs hématopoïétiques migrent in vitro vers un gradient de concentration plus élevé de SCF, ce qui suggère que le SCF est impliqué dans la chimiotaxie de ces cellules.
Les cellules souches hématopoïétiques fœtales sont plus sensibles au SCF que les cellules souches hématopoïétiques adultes. En effet, les cellules souches hématopoïétiques fœtales en culture sont 6 fois plus sensibles au SCF que les cellules souches hématopoïétiques adultes, en fonction de la concentration permettant une survie maximale.
Expression dans les mastocytes
Les mastocytes sont les seules cellules hématopoïétiques différenciées terminales à exprimer le récepteur c-Kit. Les souris porteuses de mutations des gènes SCF ou c-Kit présentent des déficits importants de production de mastocytes, leur nombre étant inférieur à 1 % de la normale. Inversement, l'injection de SCF multiplie par plus de 100 le nombre de mastocytes à proximité du site d'injection. De plus, le SCF favorise l'adhésion, la migration, la prolifération et la survie des mastocytes . Il stimule également la libération d'histamine et de tryptase, impliquées dans la réaction allergique.
Formes solubles et transmembranaires
La présence des formes soluble et transmembranaire du SCF est nécessaire au fonctionnement normal de l'hématopoïèse. Les souris produisant uniquement la forme soluble du SCF sont anémiques, stériles et dépigmentées. Ceci suggère que la forme transmembranaire du SCF joue un rôle spécifique in vivo, distinct de celui de la forme soluble.
Récepteur c-KIT
Figure 3 : Expression de c-Kit dans les cellules hématopoïétiques
Le SCF se lie au récepteur c-KIT (CD117), une tyrosine kinase réceptrice . c-Kit est exprimé dans les cellules souches hématopoïétiques (CSH), les mastocytes, les mélanocytes et les cellules germinales. Il est également exprimé dans les cellules progénitrices hématopoïétiques, notamment les érythroblastes, les myéloblastes et les mégacaryocytes. Cependant, à l'exception des mastocytes, son expression diminue au cours de la maturation de ces cellules hématopoïétiques et c-KIT est absent lorsque ces cellules sont pleinement différenciées (Figure 3). La liaison du SCF à c-KIT induit l'homodimérisation et l'autophosphorylation du récepteur sur des résidus tyrosine. L'activation de c-Kit entraîne l'activation de multiples cascades de signalisation, dont les voies RAS/ERK, PI3-kinase, Src et JAK/STAT.
Pertinence clinique
matière de greffe de moelle osseuse , où les CSH sont transférées à un patient pour rétablir l'hématopoïèse. L'un des problèmes liés à l'injection de SCF à des fins thérapeutiques est l'activation des mastocytes. Il a été démontré que l'injection de SCF provoque des symptômes de type allergique ainsi que la prolifération des mastocytes et des mélanocytes.
La surexpression spécifique aux cardiomyocytes du SCF transmembranaire favorise la migration des cellules souches et améliore la fonction cardiaque et la survie des animaux après un infarctus du myocarde.
Interactions
Il a été démontré que le facteur de cellules souches interagit avec CD117 .
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