Utilisation hors indication

L'utilisation hors indication est l'utilisation de médicaments pharmaceutiques pour une indication non approuvée ou dans une tranche d'âge, un dosage ou une voie d'administration non approuvés . Les médicaments sur ordonnance et les médicaments en vente libre (OTC) peuvent tous deux être utilisés de manière hors indication, bien que la plupart des études sur l'utilisation hors indication se concentrent sur les médicaments sur ordonnance.

L'utilisation hors indication est très courante et généralement légale, sauf si elle enfreint les directives éthiques ou les réglementations de sécurité. La possibilité de prescrire des médicaments pour des utilisations au-delà des indications officiellement approuvées est couramment utilisée à bon escient par les prestataires de soins de santé. Par exemple, le méthotrexate est couramment utilisé hors indication car ses effets immunomodulateurs soulagent divers troubles. Cependant, l'utilisation hors indication peut entraîner des risques pour la santé et des différences en termes de responsabilité juridique . La commercialisation de produits pharmaceutiques pour une utilisation hors indication est généralement interdite.

Une indication est le moment où un médicament est médicalement approprié pour une condition donnée ; une indication approuvée est le moment où un organisme gouvernemental de réglementation des médicaments accepte formellement que le médicament est médicalement approprié pour la condition nommée. Les indications peuvent dépendre non seulement de la condition médicale traitée, mais aussi d'autres facteurs, tels que la dose, l'âge, la taille et le sexe du patient, le fait que le patient soit enceinte ou allaite, et d'autres conditions médicales. Par exemple, l'aspirine est généralement indiquée pour les maux de tête, mais elle n'est pas indiquée pour les maux de tête chez les personnes qui y ont une réaction allergique.

Lorsque le fabricant du médicament a reçu une autorisation de mise sur le marché de l'agence gouvernementale, il est autorisé à promouvoir le médicament pour les indications spécifiques approuvées et convenues dans ce pays. Toutes les indications légalement approuvées sont répertoriées sur la notice du médicament ou « étiquette ». Les fabricants de médicaments ne sont pas légalement autorisés à encourager l'utilisation de médicaments réglementés pour des indications qui n'ont pas été formellement approuvées par le gouvernement du pays, même s'il existe des preuves scientifiques significatives pour cette indication non approuvée, ou si l'agence pharmaceutique d'un autre pays a approuvé cette indication.

Cependant, les prestataires de soins de santé ne sont pas tenus de limiter leurs prescriptions ou recommandations aux indications approuvées par l’organisme de réglementation des médicaments de leur pays. En fait, la norme de soins pour de nombreuses pathologies implique des utilisations hors indication, soit en première intention, soit en traitement de substitution. En d’autres termes, pour bien comprendre pourquoi l’utilisation hors indication est courante et généralement appropriée, plutôt que rare et généralement inappropriée, il faut comprendre que la distinction entre utilisation approuvée par l’organisme de réglementation et utilisation hors indication n’est pas la même que la distinction entre utilisation sûre et dangereuse, testée et non testée, ou bonne et mauvaise ; il s’agit d’un indicateur de certitude accrue quant au fait qu’une utilisation est bonne (sûre et efficace), par opposition à une certitude moindre, plutôt que d’un indicateur de bonne ou de mauvaise utilisation. L’approbation réglementaire d’une indication nécessite un ensemble de preuves dont la collecte coûte de l’argent, et comme pour la médecine factuelle en général, le désir d’une base de preuves vaste et de haute qualité est un idéal auquel la pratique du monde réel ne peut qu’aspirer et se rapprocher, plutôt que de l’égaler complètement ; il se peut qu’il n’y ait pas suffisamment de ressources pour tester chaque médicament pour chaque indication possible ou logique de manière exhaustive. La réglementation de la liberté thérapeutique adopte ainsi une approche dans laquelle tout ce qui n’est pas explicitement interdit est autorisé plutôt qu’une approche dans laquelle tout ce qui n’est pas explicitement autorisé est interdit , et il est accepté que les médicaments peuvent être utilisés de manière non autorisée tant qu’un professionnel compétent les prescrit.

L'utilisation hors indication est très courante. Les médicaments génériques n'ont généralement pas de sponsor à mesure que leurs indications et leur utilisation s'élargissent, et les incitations sont limitées pour lancer de nouveaux essais cliniques afin de générer des données supplémentaires pour les organismes d'approbation afin d'élargir les indications des médicaments brevetés. Jusqu'à un cinquième de tous les médicaments sont prescrits hors indication et parmi les médicaments psychiatriques, l'utilisation hors indication s'élève à 31 %.

Aux États-Unis, l'utilisation des antipsychotiques a évolué : en 1995, les agents typiques (84 % de toutes les visites pour antipsychotiques) ont été remplacés par des agents atypiques (93 %). L'utilisation des agents atypiques a dépassé de loin la substitution des agents typiques, aujourd'hui peu utilisés.

Une étude de 2009 a révélé que 62 % des consultations pédiatriques aux États-Unis entre 2001 et 2004 incluaient des prescriptions hors indication, les jeunes enfants ayant plus de chances de recevoir des prescriptions hors indication. Les médecins spécialistes prescrivaient également des médicaments hors indication plus fréquemment que les pédiatres généralistes. En 2003, l'adoption du Pediatric Research Equity Act a donné à la FDA le pouvoir d'exiger des sociétés pharmaceutiques qu'elles effectuent des essais cliniques dans toutes les tranches d'âge dans lesquelles une utilisation clinique est raisonnablement prévisible. Selon certaines estimations, le nombre d'essais cliniques réalisés chez les enfants entre 2002 et 2012 a dépassé celui des 50 années précédentes.

En 2014, l'Académie américaine de pédiatrie a publié une déclaration concernant l'utilisation hors indication de médicaments chez les enfants. L'article recommande aux pédiatres que « l'utilisation hors indication n'est ni incorrecte ni expérimentale si elle est basée sur des preuves scientifiques solides, un jugement médical expert ou une littérature publiée » et que « les preuves, et non les indications de l'étiquette, restent la référence absolue sur laquelle les praticiens devraient s'appuyer lorsqu'ils prennent des décisions thérapeutiques pour leurs patients ». La déclaration préconise en outre un soutien supplémentaire et des incitations supplémentaires pour les tests cliniques de médicaments chez les enfants, et la publication de tous les résultats, quel que soit le résultat positif.

Une étude publiée en 2006 a révélé que l'utilisation hors indication était la plus courante pour les anticonvulsivants . L'étude a également révélé que 73 % des utilisations hors indication n'avaient que peu ou pas de fondement scientifique.

Par défaut, l’utilisation de médicaments non approuvés est courante en obstétrique . En 2010, au cours de près de cinq décennies d’activité, la Food and Drug Administration (FDA) n’avait approuvé que deux médicaments pour des indications obstétricales, à savoir l’ocytocine et la dinoprostone . Un marché restreint et le risque élevé d’action médico-légale, comme l’illustre l’ affaire Bendectin , peuvent expliquer la réticence à développer des médicaments en vue de leur approbation.

Certains médicaments sont utilisés plus fréquemment hors indication que pour leurs indications approuvées d'origine. Une étude de 1991 du General Accounting Office des États-Unis a révélé qu'un tiers de toutes les administrations de médicaments aux patients atteints de cancer étaient hors indication et que plus de la moitié des patients atteints de cancer recevaient au moins un médicament pour une indication hors indication. Une enquête menée en 1997 auprès de 200 cancérologues par l' American Enterprise Institute et l' American Cancer Society a révélé que 60 % d'entre eux prescrivaient des médicaments hors indication. Dans certains cas, les patients peuvent percevoir l'efficacité des traitements à des fins hors indication comme étant supérieure à celle pour l'usage indiqué. Fréquemment, la norme de soins pour un type ou un stade particulier de cancer implique l'utilisation hors indication d'un ou de plusieurs médicaments. Un exemple est l'utilisation d' antidépresseurs tricycliques pour traiter la douleur neuropathique . Cette ancienne classe d' antidépresseurs est désormais rarement utilisée pour la dépression clinique en raison d' effets secondaires , mais les tricycliques sont souvent efficaces pour traiter la douleur (par exemple la neuropathie ), ainsi que le trouble déficitaire de l'attention/hyperactivité (TDAH), en particulier chez les adultes.

Les fabricants de médicaments commercialisent leurs médicaments pour une utilisation hors indication de diverses manières. Les pratiques de marketing autour de l'utilisation hors indication ont donné lieu à divers procès et règlements pour promotion inappropriée de médicaments . Certains de ces procès ont abouti à des règlements pharmaceutiques parmi les plus importants au monde.

Aux États-Unis, en 2017, le gouvernement envisage d’autoriser la publicité directe au consommateur pour promouvoir l’utilisation de médicaments hors indication. La nomination de Scott Gottlieb à la tête de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a fait avancer les discussions, car cette personne préconise d’autoriser ce type de promotion.

Aux États-Unis, une fois qu'un médicament a été approuvé pour la vente dans un but précis, les médecins sont libres de le prescrire pour tout autre but qui, selon leur jugement professionnel, est à la fois sûr et efficace, et qui ne se limite pas aux indications officielles approuvées par la FDA . Les sociétés pharmaceutiques ne sont pas autorisées à promouvoir un médicament à d'autres fins sans l'approbation formelle de la FDA. Les informations marketing du médicament énuméreront une ou plusieurs indications, c'est-à-dire des maladies ou des conditions médicales pour lesquelles le médicament s'est avéré à la fois sûr et efficace.

Cette prescription hors indication est généralement effectuée pour des médicaments génériques plus anciens qui ont trouvé de nouvelles utilisations mais n'ont pas fait l'objet des demandes et études formelles (et souvent coûteuses) requises par la FDA pour approuver officiellement le médicament pour ces nouvelles indications. Cependant, il existe souvent une abondante littérature médicale à l'appui de l'utilisation hors indication.

Le Center for Drug Evaluation and Research de la FDA est un exemple typique de la manière dont les organismes de réglementation abordent l'utilisation hors indication. Il examine les données d' essais cliniques d'une entreprise pour déterminer si les résultats soutiennent le médicament pour une utilisation ou une indication spécifique. S'ils sont convaincus que le médicament est sûr et efficace, le fabricant du médicament et la FDA conviennent d'un langage spécifique décrivant la posologie, la voie d'administration et d'autres informations à inclure sur l'étiquette du médicament. Des détails supplémentaires sont inclus dans la notice du médicament.

La FDA approuve un médicament pour une utilisation sur ordonnance et continue de réglementer les pratiques promotionnelles de l' industrie pharmaceutique pour ce médicament par le biais du travail du Bureau de la promotion des médicaments sur ordonnance (OPDP, anciennement Division for Drug Marketing, Advertisement and Communication (DDMAC)). La FDA n'a pas l'autorité légale pour réglementer la pratique de la médecine et le médecin peut prescrire un médicament hors indication. Contrairement à l'idée populaire, il est légal aux États-Unis et dans de nombreux autres pays d'utiliser des médicaments hors indication, y compris des substances contrôlées telles que les opiacés. Actiq , par exemple, est couramment prescrit hors indication même s'il s'agit d'une substance contrôlée de l'annexe II. Bien qu'il soit légal pour un médecin de décider de manière indépendante de prescrire un médicament tel qu'Actiq hors indication, il est illégal pour l'entreprise de promouvoir des utilisations hors indication auprès des prescripteurs. En fait, Cephalon , le fabricant d'Actiq, a été condamné à une amende pour promotion illégale du médicament en septembre 2008. En vertu de la loi sur les aliments, les médicaments et les cosmétiques (FDCA) de l'USC 21 §§301-97, les fabricants ne sont pas autorisés à commercialiser directement un médicament pour une utilisation autre que celle approuvée par la FDA. Cependant, en décembre 2012, la Cour du deuxième circuit des États-Unis a jugé que la promotion d'utilisations hors indication par un représentant commercial d'une entreprise était considérée comme une liberté d'expression en vertu du premier amendement. En outre, la loi de modernisation de la Food and Drug Administration de 1997 a créé une exception à l'interdiction de la commercialisation hors indication, permettant aux fabricants de fournir aux médecins des publications sur les utilisations hors indication d'un médicament, en réponse à une demande non sollicitée. En 2004, le gouvernement fédéral et le lanceur d'alerte David Franklin ont conclu un accord de 430 millions de dollars dans l'affaire Franklin v. Parke-Davis pour résoudre les plaintes selon lesquelles Warner-Lambert s'était livrée à une promotion hors indication du Neurontin en violation de la FDCA et de la False Claims Act . À l'époque, l'accord était l'un des plus importants recouvrements contre une société pharmaceutique de l'histoire des États-Unis et le premier accord de promotion hors indication de l'histoire des États-Unis.

Un litige autour de la commercialisation de l'acide éthyle eicosapentaénoïque (E-EPA, commercialisé sous le nom de « Vascepa ») par Amarin Corporation a conduit à une décision judiciaire en 2015 qui a changé l'approche de la FDA en matière de commercialisation hors indication. L'E-EPA a été le deuxième médicament à base d'huile de poisson à être approuvé, après les esters éthyliques d'acides oméga-3 ( Lovaza de GlaxoSmithKline , approuvé en 2004 ) et les ventes n'ont pas été aussi robustes qu'Amarin l'avait espéré. Les étiquettes des deux médicaments étaient similaires, mais les médecins ont prescrit Lovaza aux personnes dont les triglycérides étaient inférieurs à 500 mg/dL sur la base de certaines preuves cliniques. Amarin voulait également commercialiser activement l'E-EPA pour cette population, ce qui aurait considérablement augmenté ses revenus, et a demandé à la FDA l'autorisation de le faire en 2013, ce que la FDA a refusé. En réponse, en mai 2015, Amarin a poursuivi la FDA pour violation de ses droits garantis par le Premier Amendement , et en août 2015, un juge a statué que la FDA ne pouvait pas « interdire la promotion véridique d'un médicament pour des utilisations non approuvées car cela violerait la protection de la liberté d'expression ». La décision a laissé ouverte la question de ce que la FDA permettrait à Amarin de dire à propos de l'E-EPA, et en mars 2016, la FDA et Amarin ont convenu qu'Amarin soumettrait des documents marketing spécifiques à la FDA pour que celle-ci les examine, et si les parties n'étaient pas d'accord sur la véracité des documents, elles demanderaient à un juge de servir de médiateur.

Les médecins du Royaume-Uni peuvent prescrire des médicaments hors indication. Selon les directives du General Medical Council , le médecin doit être convaincu qu'il dispose de suffisamment de preuves ou d'expérience d'utilisation du médicament pour démontrer sa sécurité et son efficacité. La prescription peut être nécessaire lorsqu'aucun médicament sous licence n'est disponible pour répondre aux besoins du patient (ou lorsque la prescription fait partie d'une recherche approuvée).

Le vétérinaire dispose d'une pharmacopée beaucoup plus restreinte que le praticien humain . Par conséquent, les médicaments sont plus susceptibles d'être utilisés « hors indication » - en général, cela implique l'utilisation d'un médicament humain chez un animal, alors qu'il n'existe aucun médicament correspondant autorisé pour cette espèce. Ce problème est aggravé chez les espèces « exotiques » (comme les reptiles et les rongeurs) pour lesquelles il existe très peu, voire aucun médicament autorisé. De plus, en particulier en Europe , les vétérinaires équins sont obligés d'utiliser de nombreux médicaments hors indication, car le cheval est classé comme un « animal producteur d'aliments » et de nombreux médicaments vétérinaires sont spécifiquement étiquetés comme ne devant pas être utilisés chez les animaux destinés à la consommation humaine.

Aux États-Unis, cette pratique est autorisée par la loi de 1994 sur la clarification de l'utilisation des médicaments vétérinaires (PL 103-396). La FDA interdit expressément l'utilisation hors indication d'un certain nombre d'antibiotiques, d'anti-inflammatoires et d'hormones chez les animaux destinés à la consommation. La FDA contrôle également de manière stricte l'utilisation de certains médicaments prescrits par un vétérinaire lorsqu'ils sont administrés dans l'alimentation des animaux destinés à la consommation.