Phorbol

Le phorbol est un composé organique naturel d'origine végétale . Il fait partie de la famille des diterpènes tiglianes . Le phorbol a été isolé pour la première fois en 1934 en tant que produit d'hydrolyse de l'huile de croton , qui est dérivée des graines du croton purgatif, Croton tiglium . La structure du phorbol a été déterminée en 1967. Divers esters de phorbol ont d'importantes propriétés biologiques, dont la plus notable est la capacité d'agir comme promoteurs de tumeurs par l'activation de la protéine kinase C. [ Ils imitent les diacylglycérols , dérivés du glycérol dans lesquels deux groupes hydroxyles ont réagi avec des acides gras pour former des esters. L'ester de phorbol le plus courant et le plus puissant est le 12- O -tétradécanoylphorbol-13-acétate (TPA), également appelé phorbol-12-myristate-13-acétate (PMA), qui est utilisé comme outil de recherche biomédicale dans des contextes tels que les modèles de cancérogenèse .

Le phorbol est un produit naturel présent dans de nombreuses plantes, en particulier celles des familles Euphorbiaceae et Thymelaeaceae . Hippomane mancinella , une espèce tropicale très toxique du Nouveau Monde . Il est très soluble dans la plupart des solvants organiques polaires , ainsi que dans l'eau. Chez le mancenillier, cela entraîne un risque d'exposition supplémentaire pendant la pluie, où les éclaboussures de liquide provenant d'un arbre non endommagé peuvent également être nocives. Le contact avec l'arbre ou la consommation de ses fruits peut entraîner des symptômes tels que des douleurs intenses et un gonflement.

Le croton purgatif , Croton tiglium , est la source de l'huile de croton à partir de laquelle le phorbol a été initialement isolé. Ses graines et son huile sont utilisées depuis des centaines d'années en médecine traditionnelle, généralement comme purgatif, et les graines ont été mentionnées dans des textes d'herboristerie chinois il y a 2000 ans. Les effets purgatifs de l'huile sont largement attribués au pourcentage élevé d'esters de phorbol contenus dans l'huile. Le phorbol a été isolé des graines de C. tiglium en 1934. La structure du composé a été déterminée en 1967, et une synthèse totale a été décrite en 2015.

Les dérivés de phorbol agissent principalement en interagissant avec la protéine kinase C (PKC), bien qu'ils puissent interagir avec d'autres récepteurs membranaires phospholipidiques. Les esters se lient à la PKC de manière similaire à son ligand naturel, le diacylglycérol , et activent la kinase. Le diacylglycérol est rapidement dégradé par l'organisme, ce qui permet à la PKC d'être activée de manière réversible. Lorsque les esters de phorbol se lient au récepteur, ils ne sont pas dégradés aussi efficacement par l'organisme, ce qui conduit à une PK constitutivement active. La ​​PKC est impliquée dans un certain nombre de voies de signalisation cellulaire importantes. Ainsi, l'exposition aux esters de phorbol peut montrer une large gamme de résultats.

Les principaux résultats de l'exposition au phorbol sont la promotion de tumeurs et la réponse inflammatoire. Bien que le phorbol ne soit pas un cancérigène en soi, il améliore considérablement l'action d'autres substances et favorise la prolifération tumorale. La PKC est un composant clé des voies biologiques contrôlant la croissance et la différenciation cellulaires. Lorsque les esters de phorbol se lient à la PKC, les voies de prolifération cellulaire sont activées. Cet effet favorise grandement les tumeurs lorsque les cellules sont exposées à une quantité même sous-cancérigène d'une substance. La ​​PKC est également impliquée dans l'activation des voies d'inflammation telles que la voie NF-κB . Ainsi, l'exposition aux produits à base de phorbol peut induire une réponse inflammatoire dans les tissus. Les symptômes peuvent inclure un œdème et des douleurs, en particulier au niveau de la peau et des muqueuses. Bien que le phorbol lui-même n'ait pas d'activité irritante, presque tous les esters de phorbol sont très irritants, avec une large gamme de valeurs de concentration inhibitrice demi-maximale ( IC ₅₀ ). La dose létale médiane ( DL ₅₀ ) d'esters de phorbol pour les souris mâles s'est avérée être d'environ 27 mg/kg, les souris présentant une hémorragie et une congestion des vaisseaux sanguins pulmonaires, ainsi que des lésions dans tout le corps.

Une synthèse totale de phorbol énantiopur a été développée en 2015. Bien que cette synthèse ne remplacera pas les produits d'isolement naturels, elle permettra aux chercheurs de créer des analogues de phorbol à utiliser dans la recherche, en particulier la création de dérivés de phorbol dont l'activité anticancéreuse peut être évaluée. Auparavant, la difficulté de la synthèse du phorbol était de créer des liaisons C–C, en particulier dans le cycle à six chaînons au sommet de la molécule. Cette synthèse part du (+)- 3-carène et utilise une série de 19 étapes pour finalement créer le (+)-phorbol.

En raison de leur mécanisme d'action, les esters de phorbol peuvent être utilisés pour étudier la prolifération tumorale et la réponse à la douleur. Le TPA est le plus souvent utilisé en laboratoire pour induire une réponse cellulaire. Par exemple, le TPA peut être utilisé pour mesurer la réponse à la douleur et tester des composés susceptibles d'atténuer la réponse inflammatoire. Le TPA et d'autres esters de phorbol peuvent également être utilisés pour induire la formation de tumeurs et étudier le mécanisme d'action. Le TPA, associé à l'ionomycine , peut également être utilisé pour stimuler l'activation, la prolifération et la production de cytokines des cellules T, et est utilisé dans les protocoles de coloration intracellulaire de ces cytokines.

L'ester de phorbol tigilanol tiglate aurait des activités anticancéreuses, antivirales et antibactériennes in vitro . Les dérivés de phorbol de l'huile de croton sont utilisés en médecine populaire, avec des activités prétendument purgatives, contre-irritantes ou anthelminthiques .