STAT5

Le facteur de transcription STAT5 ( Signal Transducer and Activator of Transcription 5 ) désigne deux protéines très proches , STAT5A et STAT5B , appartenant à la famille des protéines STAT, qui compte sept membres . Bien que STAT5A et STAT5B soient codées par des gènes distincts , ces protéines présentent une identité de séquence de 90 % au niveau des acides aminés . Les protéines STAT5 interviennent dans la signalisation cytosolique et la régulation de l' expression de gènes spécifiques . Une activité anormale de STAT5 est étroitement liée à de nombreux cancers humains , et l'inhibition de cette activité anormale constitue un axe de recherche important en chimie médicinale .

Activation et fonction

Pour être fonctionnelles, les protéines STAT5 doivent d'abord être activées. Cette activation est réalisée par des kinases associées à des récepteurs transmembranaires :

Les ligands se liant à ces récepteurs transmembranaires situés à l'extérieur de la cellule activent les kinases ;
Les kinases stimulées ajoutent un groupe phosphate à un résidu de tyrosine spécifique sur le récepteur ;
STAT5 se lie ensuite à ces tyrosines phosphorylées en utilisant leur domaine SH2 (domaines STAT illustrés ci-dessous) ;
La protéine STAT5 liée est ensuite phosphorylée par la kinase, la phosphorylation se produisant au niveau de résidus tyrosine particuliers sur l' extrémité C-terminale de la protéine ;
La phosphorylation provoque la dissociation de STAT5 de son récepteur ;
La protéine STAT5 phosphorylée forme ensuite soit des homodimères (STAT5-STAT5), soit des hétérodimères (STAT5-STATX) avec d'autres protéines STAT. Les domaines SH2 des protéines STAT5 sont à nouveau impliqués dans cette dimérisation. STAT5 peut également former des homotétramères, généralement en association avec l'histone méthyltransférase EZH2 , et agir comme répresseur transcriptionnel.

Dans la voie d'activation illustrée à gauche, le ligand impliqué est une cytokine et la kinase spécifique participant à l'activation est JAK . Le dimère STAT5 représente la forme active de la protéine, prête à être transloquée dans le noyau .

Une fois dans le noyau, les dimères se lient aux éléments de réponse STAT5 , induisant la transcription de groupes spécifiques de gènes. La régulation positive de l'expression génique par les dimères STAT5 a été observée pour des gènes impliqués dans :

Croissance et division cellulaires contrôlées, ou prolifération cellulaire
Mort cellulaire programmée, ou apoptose
Spécialisation cellulaire, ou différenciation et
Inflammation .

Les dimères STAT5 activés ont cependant une durée de vie courte et sont rapidement désactivés. Cette désactivation peut se faire par une voie directe, par élimination des groupements phosphate à l'aide de phosphatases comme PIAS ou SHP-2 par exemple, ou par une voie indirecte, impliquant la réduction de la signalisation des cytokines.

STAT5 et cancer

Il a été démontré que STAT5 est phosphorylé de manière constitutive dans les cellules cancéreuses , ce qui implique que la protéine est toujours présente sous sa forme active. Cette activation constante est due soit à des mutations , soit à des expressions aberrantes de la signalisation cellulaire, entraînant une régulation déficiente, voire une absence totale de régulation, de l'activation de la transcription des gènes influencés par STAT5. Ceci conduit à une expression constante et accrue de ces gènes. Par exemple, des mutations peuvent induire une surexpression de gènes anti-apoptotiques, dont les produits empêchent activement la mort cellulaire. La présence constante de ces produits permet à la cellule de survivre malgré sa transformation cancéreuse, contribuant ainsi à sa malignité .

Approches thérapeutiques

Les tentatives de traitement des cellules cancéreuses présentant une phosphorylation constitutive de STAT5 ont inclus l'inhibition indirecte et directe de l'activité de STAT5. Bien que davantage de travaux thérapeutiques aient été menés sur l'inhibition indirecte, cette approche peut entraîner une toxicité accrue pour les cellules et des effets non spécifiques, deux problèmes mieux gérés par l'inhibition directe.

L'inhibition indirecte cible les kinases associées à STAT5 ou les protéases qui catalysent le clivage terminal des protéines. Différents inhibiteurs ont été conçus pour cibler différentes kinases.

L’inhibition de BCR/ABl constitue la base du fonctionnement de médicaments comme l’imatinib
L’inhibition de FLT3 est réalisée par des médicaments comme le lestaurtinib
L'inhibition de JAK2 est réalisée par le médicament CYT387 , qui a été efficace lors des essais précliniques et qui fait actuellement l'objet d'essais cliniques.

Domaines des protéines STAT

L'inhibition directe de l'activité de STAT5 repose sur l'utilisation d' inhibiteurs de petites molécules qui empêchent STAT5 de se lier correctement à l'ADN ou de se dimériser correctement. L'inhibition de la liaison à l'ADN fait appel à l'interférence ARN , aux oligodéoxynucléotides antisens et aux ARN en épingle à cheveux courts . L'inhibition de la dimérisation, quant à elle, est obtenue grâce à l'utilisation de petites molécules ciblant le domaine SH2. Des travaux récents sur le développement de médicaments dans ce dernier domaine se sont révélés particulièrement efficaces

Facteurs de transcription et récepteurs intracellulaires