Worldlex Wiki L'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 ( ACE2 ) est une enzyme que l'on trouve soit attachée à la membrane des cellules (mACE2) dans les intestins , les reins , les testicules , la vésicule biliaire et le cœur , soit sous une forme soluble (sACE2). L'ACE2 liée à la membrane et soluble fait partie intégrante du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAAS) qui existe pour maintenir la pression artérielle du corps sous contrôle. La mACE2 est clivée par l'enzyme ADAM17 dans un processus régulé par la présentation du substrat . Le clivage d'ADAM17 libère le domaine extracellulaire créant l'ACE2 soluble (sACE2). L'activité de l'enzyme ACE2 s'oppose au bras classique du RAAS en abaissant la pression artérielle en catalysant l' hydrolyse de l'angiotensine II (un peptide vasoconstricteur qui augmente la pression artérielle) en angiotensine (1-7) (un vasodilatateur ). L'angiotensine (1-7) se lie à son tour aux récepteurs MasR, créant une vasodilatation localisée et diminuant ainsi la pression artérielle. Cette diminution de la pression artérielle fait de l'ensemble du processus une cible médicamenteuse prometteuse pour le traitement des maladies cardiovasculaires .
mACE2 sert également de point d'entrée dans les cellules pour certains coronavirus , notamment HCoV-NL63 , SARS-CoV et SARS-CoV-2 . La protéine de pointe du SARS-CoV-2 elle-même est connue pour endommager l' endothélium via la régulation négative de l'ACE2. La version humaine de l'enzyme peut être appelée hACE2.
Structure
L'enzyme de conversion de l'angiotensine membranaire 2 (mACE2) est une métalloenzyme contenant du zinc située à la surface des entérocytes intestinaux , des cellules tubulaires rénales et d'autres cellules. La protéine mACE2 contient un domaine peptidase M2 N-terminal et un domaine transporteur d'acides aminés rénaux collectrine C-terminal .
mACE2 est une protéine membranaire de type I à passage unique , dont le domaine enzymatiquement actif est exposé à la surface des cellules des intestins et d'autres tissus. Le domaine extracellulaire de mACE2 peut être clivé du domaine transmembranaire par une autre enzyme connue sous le nom d' ADAM17 , un membre de la famille des enzymes sheddase , pendant la phase protectrice du RAAS , le système rénine-angiotension-aldostérone, qui régule la pression artérielle de notre corps. La protéine clivée qui en résulte est connue sous le nom d'ACE2 soluble ou sACE2. Elle est libérée dans la circulation sanguine où l'une des fonctions de sACE2 est de transformer l'excès d'angiotensine II en angiotensine 1-7 qui se lie aux récepteurs MasR, créant une vasodilatation localisée et diminuant ainsi la pression artérielle. L'excès de sACE2 peut finalement être excrété dans l'urine.
Localisation dans le corps humain
mACE2 est attaché à la membrane cellulaire principalement des entérocytes de l' intestin grêle et du duodénum , des cellules tubulaires proximales des reins , des cellules glandulaires de la vésicule biliaire , ainsi que des cellules de Sertoli et des cellules de Leydig du testicule . Le profil d'expression de mACE2 dans le corps humain a été récemment évalué en profondeur par l' équipe Human Protein Atlas en utilisant une approche multiomique à grande échelle combinant plusieurs méthodes différentes d'analyse de l'expression des gènes, y compris une analyse immunohistochimique rigoureuse utilisant deux anticorps indépendants. En plus des problèmes mentionnés ci-dessus, l'expression de mACE2 a également été observée dans les cellules endothéliales et les péricytes des vaisseaux sanguins dans certains tissus, les cardiomyocytes dans le tissu cardiaque et un sous-ensemble plus petit de cellules dans la glande thyroïde , l'épididyme , la vésicule séminale , le pancréas , le foie et le placenta . Bien que le système respiratoire soit la principale voie d' infection par le SARS-CoV-2 , l'expression du gène est très limitée, tant au niveau des protéines qu'au niveau de l'ARNm. L'expression au sein du système respiratoire est principalement limitée aux épithéliums bronchiques et nasaux supérieurs , en particulier dans les cellules ciliées .
Fonction
Dans le cadre de la phase protectrice du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA), la fonction importante de l'ACE2 soluble (sACE2) est d'agir comme contrepoids à l' enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA). L'ECA clive l'hormone angiotensine I en angiotensine II vasoconstrictrice , ce qui provoque une cascade de réactions hormonales qui fait partie de la phase nocive du SRAA, qui conduit finalement à une augmentation de la pression artérielle du corps. L'ACE2 a un effet opposé à l'ECA, dégradant l'angiotensine II en angiotensine (1-7) , abaissant ainsi la pression artérielle.
L'ACE2, dans le cadre de la phase protectrice du RAAS, clive l'acide aminé carboxyle-terminal phénylalanine de l'angiotensine II (Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe) et l'hydrolyse en angiotensine vasodilatatrice (1-7) (H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-OH), qui se lie aux récepteurs Mas et conduit finalement à une diminution de la pression artérielle. L'ACE2 peut également cliver de nombreux peptides, notamment la [des-Arg9] -bradykinine , l'apeline , la neurotensine , la dynorphine A et la ghréline .
mACE2 régule également le trafic membranaire du transporteur d'acides aminés neutres SLC6A19 et a été impliqué dans la maladie de Hartnup .
Des recherches sur des souris ont montré que l'ACE2 (qu'il s'agisse de la version liée à la membrane ou soluble, cela n'est pas concluant) est impliquée dans la régulation du taux de glucose sanguin, mais son mécanisme reste à confirmer.
Point d'entrée du coronavirus
En tant que protéine transmembranaire, mACE2 sert de point d'entrée principal dans les cellules pour certains coronavirus , notamment le HCoV-NL63 , le SARS-CoV (le virus qui cause le SRAS ), et le SARS-CoV-2 (le virus qui cause la COVID-19 ). Plus précisément, la liaison de la protéine de pointe S1 du SARS-CoV et du SARS-CoV-2 au domaine enzymatique de mACE2 à la surface des cellules entraîne l'endocytose et la translocation du virus et de l'enzyme dans les endosomes situés à l'intérieur des cellules. En culture, le blocage de l'endocytose piège le virus à la surface.
Le domaine de liaison au récepteur (RBD) de la protéine Spike, situé à la surface du virus, se fixe spécifiquement aux récepteurs des cellules humaines. L'ACE2 est essentiel car c'est un récepteur de surface cellulaire qui permet au virus de pénétrer dans les cellules et de les infecter. Le RBD de la protéine Spike du SARS-CoV-2 se lie à l'ACE2, permettant l'entrée et la reproduction du virus dans les cellules. De plus, la fixation des résidus SP-A et SP-D à l'ACE2 pourrait potentiellement diminuer la force de l'interaction entre la protéine Spike et l'ACE2.
La liaison du virus SARS-CoV-2 par l'intermédiaire des récepteurs mACE2 présents dans le tissu cardiaque peut être responsable d'une lésion virale directe conduisant à une myocardite. Dans une étude réalisée pendant l'épidémie de SRAS, l'ARN du virus du SRAS a été déterminé lors de l'autopsie d'échantillons cardiaques chez 35 % des patients décédés des suites du SRAS. Il a également été observé qu'un cœur déjà malade présente une expression accrue des récepteurs mACE2 par rapport aux individus sains. Ce processus d'entrée nécessite également l'amorçage de la protéine S par la sérine protéase hôte TMPRSS2 , dont l'inhibition fait actuellement l'objet d'études en tant que traitement potentiel. la glycosylation de la protéine S altère considérablement l'entrée virale, ce qui indique l'importance des interactions glycane-protéine dans le processus.
Cela a conduit certains à émettre l'hypothèse que la diminution des niveaux de mACE2 dans les cellules pourrait aider à combattre l'infection. De plus, selon des études menées sur des souris , l'interaction de la protéine Spike du coronavirus avec mACE2 induit une baisse des niveaux de mACE2 dans les cellules par internalisation et dégradation de la protéine et peut donc contribuer aux lésions pulmonaires.
D'autre part, il a été démontré que la sACE2 a un effet protecteur contre les lésions pulmonaires induites par les virus en augmentant la production de l' angiotensine 1-7 vasodilatatrice . De plus, certains chercheurs ont émis l'hypothèse que la sACE2 (qui est créée pendant la phase protectrice du SRAA) n'est pas seulement impliquée dans la liaison à l'angiotensine II pour créer l'angiotensine I-7, qui abaisse la pression artérielle par vasodilatation, mais que l'ACE2 libre et soluble peut également se lier aux protéines de pointe du coronavirus , rendant ainsi ces pointes de coronavirus indisponibles pour la liaison aux sites mACE-2. Mais même avec seulement de petites quantités de mACE2, le virus SARS-CoV-2 peut pénétrer dans les cellules si TMPRSS2 est présent.
Des études sur des rongeurs ont montré que les inhibiteurs de l'ECA et les bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine II (ARA) utilisés pour traiter l'hypertension artérielle régulent à la hausse l'expression de mACE2, affectant ainsi peut-être la gravité des infections à coronavirus.
Cependant, une revue systématique et une méta-analyse publiées le 11 juillet 2012 ont révélé que « l'utilisation d'inhibiteurs de l'ECA était associée à une réduction significative de 34 % du risque de pneumonie par rapport aux témoins ». De plus, « le risque de pneumonie était également réduit chez les patients traités par des inhibiteurs de l'ECA qui présentaient un risque plus élevé de pneumonie, en particulier ceux souffrant d'accident vasculaire cérébral et d'insuffisance cardiaque. L'utilisation d'inhibiteurs de l'ECA était également associée à une réduction de la mortalité liée à la pneumonie, bien que les résultats soient moins robustes que pour le risque global de pneumonie ». Une étude d'avril 2020 sur des patients hospitalisés dans la province du Hubei en Chine a révélé un taux de mortalité de 3,7 % pour les patients souffrant d'hypertension qui prenaient des inhibiteurs de l'ECA ou des ARA. Le taux de mortalité a été comparé à 9,8 % des patients hospitalisés souffrant d'hypertension ne prenant pas de tels médicaments, ce qui suggère que les inhibiteurs de l'ECA et les ARA ne sont pas nocifs et peuvent aider contre le coronavirus.
Malgré l'absence de preuves concluantes, certains ont préconisé ou non l'arrêt du traitement par inhibiteur de l'ECA ou ARA chez les patients atteints de COVID-19 souffrant d'hypertension. Cependant, plusieurs sociétés professionnelles et organismes de réglementation ont recommandé de poursuivre le traitement standard par inhibiteur de l'ECA et ARA.
Les taux plasmatiques d'ACE2 prédisent l'issue de la COVID-19 chez les patients hospitalisés, des taux plasmatiques plus élevés étant corrélés à des résultats plus défavorables de la maladie. Les patients souffrant d'hypertension artérielle ou de maladies cardiaques présentent des taux plasmatiques d'ACE2 élevés.
Français Étant donné son rôle de récepteur d'entrée du SRAS-CoV-2, il a été émis à plusieurs reprises l'hypothèse que la variation de la population dans l'ACE2 pourrait contribuer à la susceptibilité génétique d'un individu à la COVID-19. Plusieurs études ont rapporté que les variantes faux-sens de l'ACE2 peuvent modifier son affinité de liaison pour la protéine de pointe, et par conséquent sa susceptibilité à l'entrée du pseudovirus SARS-CoV-2, et il existe de solides preuves d'individus porteurs de variantes rares de l'ACE2 qui pourraient conférer une résistance totale à l'infection par le SARS-CoV-2. Le niveau d'expression de l'ACE2 à la surface cellulaire est un autre facteur critique affectant la susceptibilité virale et joue probablement un rôle dans le tropisme tissulaire du virus et de nombreuses variantes de l'ACE2 suspectées d'être associées à la COVID-19 affectent l'expression. En fait, le tropisme viral du SARS-CoV-2 dépend de la distribution et de l'expression tissulaire de l'ACE2. Par exemple, des variantes génétiques placées dans le chromosome X (rs190509934:C) ont été associées à des niveaux d’expression plus faibles de l’enzyme ACE2. Cela conduirait à un nombre accru d’entrées et d’infections effectuées par le virus SARS-CoV-2. De plus, ces variantes ont montré une réduction de 37 % de l’expression de la protéine et une protection remarquable contre les conséquences graves (insuffisance respiratoire et décès).
ACE2 humaine recombinante
L'ACE2 humaine recombinante (rhACE2) est supposée être une nouvelle thérapie pour les lésions pulmonaires aiguës et semble améliorer le débit sanguin pulmonaire et la saturation en oxygène chez les porcelets atteints d'un syndrome de détresse respiratoire aiguë induit par un lipopolysaccharide . La demi-vie de la rhACE2 chez l'être humain est d'environ 10 heures et le début d'action est de 30 minutes en plus de la durée de l'effet de 24 heures. Plusieurs résultats suggèrent que la rhACE2 pourrait être un médicament prometteur pour les personnes intolérantes aux inhibiteurs classiques du système rénine-angiotensine (inhibiteurs du SRA) ou dans les maladies où l'angiotensine II circulante est élevée.
Une étude in vitro axée sur les premiers stades de l'infection a révélé que l'ACE2 soluble recombinante humaine de qualité clinique (hrsACE2) réduisait la récupération du SRAS-CoV-2 à partir de cellules vero d'un facteur de 1 000 à 5 000. L'équivalent rsACE2 de souris n'a pas eu un tel effet. Cette étude suggère que rhsACE2 non seulement rétablit l'équilibre du système rénine-angiotensine comme dans les précédentes études sur le SDRA, mais ralentit également directement l'infection par ce virus - peut-être comme leurre. Des mutants ACE2 ont été conçus avec une affinité encore plus élevée pour le SARS-CoV-2 Spike et se sont avérés neutraliser efficacement le virus in vitro . Un triple mutant ACE2 qui présentait une liaison nanomolaire à Spike (sACE2.v2.4), s'est avéré plus tard bloquer l'entrée des cellules pseudovirales dans les lignées cellulaires pulmonaires humaines et prévenir le SDRA induit par le SRAS-CoV-2 dans un modèle de souris humanisé ACE2.
La rhACE2 perfusée a été évaluée dans des essais cliniques pour le traitement du syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA). La rhACE2 est en essai de phase II pour le COVID-19 sévère.