Protéine morphogénétique osseuse 4

BioGPSEnsembleUniProtRefSeq (ARNm)RefSeq (protéine)Localisation (UCSC)n / AChr 14: 46.62 – 46.63 MoRecherche PubMedWikidata

La protéine morphogénétique osseuse 4 est une protéine qui, chez l'homme, est codée par le gène BMP4 . BMP4 se trouve sur le chromosome 14q22-q23.

BMP4 est un membre de la famille des protéines morphogénétiques osseuses qui fait partie de la superfamille des facteurs de croissance transformants bêta . La superfamille comprend de grandes familles de facteurs de croissance et de différenciation. BMP4 est hautement conservée au cours de l'évolution. BMP4 est présente au début du développement embryonnaire dans la zone marginale ventrale et dans l'œil, le sang cardiaque et la vésicule otique.

Les protéines morphogénétiques osseuses ont été initialement identifiées par la capacité d'un extrait osseux déminéralisé à induire une ostéogenèse endochondrale in vivo dans un site extrasquelettique.

BMP4 est un polypeptide appartenant à la superfamille de protéines TGF-β . Comme d'autres protéines morphogénétiques osseuses , il est impliqué dans le développement des os et du cartilage, en particulier dans le développement des dents et des membres et dans la réparation des fractures. Ce membre particulier de la famille joue un rôle important dans le déclenchement de la formation osseuse endochondrale chez l'homme. Il a été démontré qu'il est impliqué dans le développement musculaire, la minéralisation osseuse et le développement des bourgeons urétéraux .

BMP4 stimule la différenciation du tissu ectodermique sus-jacent.

Les protéines morphogénétiques osseuses sont connues pour stimuler la formation osseuse chez les animaux adultes. On pense que cela induit l'engagement ostéoblastique et la différenciation des cellules souches telles que les cellules souches mésenchymateuses . Les BMP sont connues pour jouer un rôle important dans le développement embryonnaire. Dans l'embryon, BMP4 aide à établir la formation de l'axe dorso-ventral chez la grenouille Xenopus en induisant le mésoderme ventral. Chez la souris, l'inactivation ciblée de BMP4 perturbe la formation du mésoderme . Il établit également la structuration dorso-ventrale du tube neural en développement à l'aide de BMP7 et induit des caractères dorsaux.

Le BMP4 limite également l'étendue de la différenciation neurale chez les embryons de Xénope en induisant la formation de l'épiderme plutôt que du tissu neural. Il peut aider à induire les caractéristiques latérales des somites. Les somites sont nécessaires au développement du cartilage, des os, du derme sur la face dorsale du corps, des muscles thoraciques et des muscles des membres. Le BMP4 contribue à la structuration de la tête en développement en induisant l'apoptose des cellules de la crête neurale ; cela se produit dans le cerveau postérieur.

Chez l'adulte, BMP4 est important pour la neurogenèse (c'est-à-dire la génération de nouveaux neurones) qui se produit tout au long de la vie dans deux niches neurogènes du cerveau, le gyrus denté de l' hippocampe et la zone sous-ventriculaire (ZSV) adjacente aux ventricules latéraux. Dans ces niches, de nouveaux neurones sont continuellement générés à partir de cellules souches. En fait, il a été démontré que dans le gyrus denté, BMP4 maintient les cellules souches neurales en quiescence, empêchant ainsi l'épuisement du pool de cellules souches. Dans la ZSV , la signalisation médiée par BMP via Smad4 est nécessaire pour initier la neurogenèse à partir de cellules souches neurales adultes et supprimer le destin alternatif de l'oligodendrogliogenèse. De plus, il a été démontré que dans la ZSV, BMP4 a un effet prodifférenciateur, car il corrige un défaut de différenciation terminale dans les neurosphères de la ZSV où le gène Tis21/ BTG2 - nécessaire à la différenciation terminale - a été supprimé. Tis21 est un régulateur positif de l’expression de BMP4 dans le SVZ.

BMP4 est important pour le métabolisme des os et des cartilages . La signalisation BMP4 a été trouvée dans la formation du mésoderme précoce et des cellules germinales. La régulation des bourgeons des membres et le développement des poumons, du foie, des dents et des cellules du mésenchyme facial sont d'autres fonctions importantes attribuées à la signalisation BMP4. La formation des doigts est influencée par BMP4, ainsi que par d'autres signaux BMP. Le mésenchyme interdigital présente BMP4, qui empêche l'apoptose de la région. La formation des dents repose sur l'expression de BMP4, qui induit Msx 1 et 2. Ces facteurs de transcription transforment la dent en formation en une incisive.

BMP4 joue également un rôle important dans le tissu adipeux : il est essentiel à l'adipogenèse blanche et favorise la différenciation des adipocytes . De plus, il est également important pour la graisse brune , où il induit UCP1 , lié à la thermogenèse sans frissons .

La sécrétion de BMP4 contribue à la différenciation du bourgeon urétéral en uretère.

La BMP4 antagonise le tissu organisateur et est exprimée au début du développement dans les tissus ectodermiques et mésodermiques. Lors de la gastrulation, la transcription de la BMP4 est limitée à la zone marginale ventrolatérale en raison de l'inhibition du côté dorsal de l'embryon en développement. La BMP4 aide à la ventralisation du mésoderme, qui guide la formation de l'axe dorso-ventral. Chez Xenopus, on a découvert que la BMP4 aide à la formation du sang et des îlots sanguins.

BMP4, initialement exprimé dans l'épiderme, se retrouve dans la plaque du toit lors de la formation du tube neural. Un gradient de signalisation BMP est observé en opposition à un gradient Sonic hedgehog , Shh. Cette expression de BMP4 modèle les neurones dorsaux.

Le BMP4, en association avec le FGF2 , favorise la différenciation des cellules souches en lignées mésodermiques. Après différenciation, les cellules traitées par le BMP4 et le FGF2 produisent généralement des quantités plus élevées de différenciation ostéogénique et chondrogénique que les cellules souches non traitées. Également en association avec le FGF2, il peut produire des cellules thyroïdiennes progénitrices à partir de cellules souches pluripotentes chez la souris et l'homme.

Il a été démontré que BMP4 induit l’expression de la famille de gènes Msx, qui est censée faire partie de la formation du cartilage à partir du mésoderme somitique .

Le facteur de croissance paracrine BMP4 a été détecté dans les ovaires de rats . Le facteur de croissance paracrine BMP4, associé au facteur de croissance paracrine BMP7 , régule le développement précoce des follicules ovariens et la transition du follicule primordial au follicule primaire. De plus, il a été démontré que l'inhibition du facteur de croissance paracrine BMP4 diminue la taille globale des ovaires. Ces résultats indiquent que le facteur de croissance paracrine BMP4 peut contribuer à la survie et à la prévention de l'apoptose des ovocytes .

Chez les oiseaux, il a été démontré que BMP4 influence la taille du bec des pinsons de Darwin . De faibles quantités de BMP4 sont corrélées à de faibles profondeurs et largeurs de bec. Inversement, une expression élevée de BMP4 entraîne des profondeurs et largeurs de bec élevées. La régulation génétique de BMP4 constitue la base de la sélection naturelle des becs d'oiseaux.

Produisant un peptide carboxy-terminal actif de 116 résidus, le bmp4 humain est initialement synthétisé comme une préproprotéine à 40 % de résidus qui est clivée après la traduction. Le BMP4 possède sept résidus qui sont conservés et glycosylés. Les monomères sont maintenus par des ponts disulfures et 3 paires d'acides aminés cystéine. Cette conformation est appelée « nœud de cystine ». Le BMP4 peut former des homodimères ou des hétérodimères avec des BMPS similaires. Un exemple en est le BMP7. Cette capacité à former des homodimères ou des hétérodimères lui confère la capacité d'avoir une activité ostéoinductive plus importante que le seul bmp4. On ne sait pas encore grand-chose sur la façon dont les BMPS interagissent avec la matrice extracellulaire. On sait également peu de choses sur les voies qui dégradent ensuite le BMP4.

L'inhibition du signal BMP4 (par la chordine , la noggine ou la follistatine ) provoque la différenciation de l'ectoderme en plaque neurale . Si ces cellules reçoivent également des signaux du FGF , elles se différencieront en moelle épinière ; en l'absence de FGF, les cellules deviennent du tissu cérébral.

Alors que la surexpression de l'expression de BMP4 peut conduire à une ventralisation, l'inhibition avec une dominante négative peut entraîner une dorsalisation complète de l'embryon ou la formation de deux axes.

Il est important de noter que les souris chez lesquelles BMP4 a été complètement inactivé mouraient généralement pendant la gastrulation . On pense que l'inactivation de BMP4 humaine aurait probablement le même effet. Cependant, les mutations qui n'inactivent pas entièrement BMP4 chez l'homme peuvent également avoir des effets phénotypiques subtils et ont été impliquées dans l'agénésie dentaire ainsi que dans l'ostéoporose.

Un épissage alternatif dans la région 5' non traduite de ce gène a été décrit et trois variantes sont décrites, toutes codant pour une protéine identique.

BMP4, en tant que membre de la famille du facteur de croissance transformant-β (TGF-β), se lie à 2 types différents de récepteurs de sérine-thréonine kinase connus sous le nom de BMPR1 et BMPR2. La transduction du signal via ces récepteurs se produit via les voies Smad et MAP kinase pour effectuer la transcription de ses gènes cibles. Pour que la transduction du signal se produise, les deux récepteurs doivent être fonctionnels. BMP est capable de se lier à BMPR2 sans BMPR1, mais l'affinité augmente considérablement en présence des deux récepteurs. BMPR1 est transphosphorylé via BMPR2 qui induit une signalisation en aval dans la cellule, affectant la transcription.

Les récepteurs de la famille TGF-β utilisent le plus souvent la voie de signalisation Smad pour transmettre les signaux. Les récepteurs de type 2 sont responsables de l'activation des récepteurs de type 1 dont la fonction implique la phosphorylation des R-Smads (Smad-1, Smad-5, Smad-8). Lors de la phosphorylation, un complexe R-SMAD se forme en conjonction avec le partenaire commun Smad (co-Smad) lorsqu'il migre vers le noyau. Cette voie de signalisation est régulée par un inhibiteur à petite molécule appelé dorsomorphine qui empêche les effets en aval des R-smads.

Les protéines kinases activées par les mitogènes (MAPK) subissent une phosphorylation via une cascade de signalisation où MAPKKK phosphoryle et active MAPKK et MAPKK phosphoryle et active MAPK qui induit ensuite une réponse intracellulaire. L'activation de MAPKKK se fait principalement par l'interaction de GTPases ou d'un autre groupe de protéines kinases. Les récepteurs TGF-β induisent les voies de signalisation MAPK de ERK, JNK et p38. BMP4 est également connu pour activer les voies de signalisation MAPK ERK, JNK et p38, bien qu'il ait été démontré qu'elles agissent indépendamment des voies de signalisation Smad, mais sont principalement actives en conjonction avec Smad. L'activation des voies ERK et JNK agit pour phosphoryler Smad et donc réguler son activation. En plus de cela, les voies MAPK peuvent être capables d'affecter directement les facteurs de transcription interagissant avec Smad via un substrat JNK ou p38 qui induit la convergence des deux voies de signalisation. Cette convergence est principalement constituée d'un comportement coopératif, mais il existe des preuves suggérant qu'elles peuvent parfois se contrecarrer. De plus, l'équilibre qui existe entre l'activation directe de ces voies de signalisation a un effet significatif sur les réponses cellulaires induites par le TGF-β.

L'augmentation de l'expression de BMP4 a été associée à une variété de maladies osseuses, y compris la maladie héréditaire Fibrodysplasia Ossifiante Progressive .

Des études de séquençage de gènes candidats impliqués dans la fente labiale ont montré que des mutations du gène de la protéine morphogénétique osseuse 4 (BMP4) pourraient être associées à la pathogenèse de la fente labiale et palatine .

Les yeux sont essentiels aux organismes, en particulier aux vertébrés terrestres , pour observer les proies et les obstacles ; cela est essentiel à leur survie. La formation des yeux commence par des vésicules optiques et une lentille dérivée du neuroectoderme . Les protéines morphogéniques osseuses sont connues pour stimuler la formation du cristallin oculaire. Au cours du développement précoce des yeux, la formation de la vésicule optique est essentielle chez la souris et BMP4 s'exprime fortement dans la vésicule optique et faiblement dans le mésenchyme environnant et l'ectoderme de surface. Ce gradient de concentration de BMP4 dans la vésicule optique est essentiel pour l'induction du cristallin. Les chercheurs, Dr Furuta et Dr Hogan ont découvert que s'ils effectuaient une mutation laser sur des embryons de souris et provoquaient une mutation nulle homozygote BMP4 , cet embryon ne développerait pas de cristallin. Ils ont également effectué une hybridation in situ du gène BMP4 montrant une couleur verte et du gène Sox2 en rouge qui, selon eux, était également impliqué dans la formation du cristallin. Après avoir effectué ces deux hybridations in situ dans les embryons de souris, ils ont découvert que les couleurs verte et rouge se trouvaient dans la vésicule optique des embryons de souris. Cela indique que BMP4 et Sox2 sont exprimés au bon endroit au bon moment de la vésicule optique et prouve qu'ils ont des fonctions essentielles pour l'induction du cristallin. De plus, ils ont réalisé une expérience de suivi qui, en injectant BMP4 dans les embryons mutants homozygotes BMP4, a sauvé la formation du cristallin (12). Cela indique que BMP4 est définitivement nécessaire à la formation du cristallin. Cependant, les chercheurs ont également découvert que certaines des souris mutées ne peuvent pas être sauvées. Ils ont découvert plus tard que ces mutants manquaient de Msx 2 qui est activé par BMP4. Le mécanisme qu'ils ont prédit était que BMP4 activera Msx 2 dans la vésicule optique et que la combinaison de concentration de BMP4 et Msx2 active Sox2 et que Sox2 est essentielle à la différenciation du cristallin.

L'injection de Noggin dans les cellules des fibres du cristallin chez la souris réduit considérablement les protéines BMP4 dans les cellules. Cela indique que Noggin est suffisant pour inhiber la production de BMP4. De plus, une autre protéine inhibitrice , Alk6, a été trouvée qui empêchait BMP4 d'activer Msx2, ce qui arrêtait la différenciation du cristallin. Cependant, il reste encore beaucoup d'inconnues sur le mécanisme d'inhibition de BMP4 et la régulation en aval de Sox2. À l'avenir, les chercheurs visent à découvrir une voie plus complète du développement de l'œil entier et espèrent un jour pouvoir trouver un moyen de guérir certaines maladies oculaires d'origine génétique.

La perte de cheveux ou alopécie est causée par un changement de la morphologie du follicule pileux et du cycle du follicule pileux de manière anormale. Les cycles des follicules pileux sont ceux de la croissance, ou anagène , de la régression ou catagène , et du repos ou télogène . Chez les mammifères, les interactions épithéliales et mésenchymateuses réciproques contrôlent le développement des cheveux. Des gènes tels que BMP4 et BMP2 sont tous deux actifs dans les précurseurs de la tige du cheveu. Plus précisément, BMP4 se trouve dans la papille dermique . BMP4 fait partie du réseau de signalisation qui contrôle le développement des cheveux. Il est nécessaire à l'induction des voies biochimiques et à la signalisation pour réguler la différenciation de la tige du cheveu dans le follicule pileux anagène. Cela se fait en contrôlant l'expression des facteurs de transcription qui régulent la différenciation des cheveux. On ne sait cependant pas encore clairement où les BMP agissent dans le réseau génétique. La signalisation de bmp4 peut potentiellement contrôler l'expression de molécules de différenciation terminale telles que les kératines. D'autres régulateurs ont également montré qu'ils contrôlaient le développement des follicules pileux. HOXC13 et FOXN1 sont considérés comme des régulateurs importants car les expériences de perte de fonction montrent une différenciation altérée de la tige capillaire qui n'interfère pas avec la formation des follicules pileux.

Lorsque BMP4 est exprimé de manière ectopique, dans la gaine externe de la racine du follicule pileux (ORS) des souris transgéniques, la prolifération de la matrice cellulaire est inhibée. BMP4 active également l'expression du gène de la kératine du cheveu , notant que BMP4 est important dans la différenciation de la tige du cheveu. Noggin , un inhibiteur connu de BMP4, se trouve dans les cellules matricielles du bulbe pileux. D'autres facteurs importants à prendre en compte dans le développement des cheveux sont l'expression de Shh ( sonic hedgehog ), BMP7 , BMP2, WNT et β-caténine , car ils sont nécessaires à la morphogenèse à un stade précoce .

D'autres gènes peuvent inhiber ou interagir avec BMP4 : noggin, follistatine et gremlin , qui sont tous exprimés dans les follicules pileux en développement. Chez les souris dépourvues de noggin, il y a moins de follicules pileux que chez une souris normale et le développement du follicule est inhibé. Chez les embryons de poulet, il a été démontré que noggin exprimé de manière ectopique produit des follicules plus gros, et la signalisation BMP4 montre un destin de placode réprimé dans les cellules voisines. Il a également été démontré que noggin induit la croissance des cheveux dans la peau postnatale lors d'expériences in vivo.

BMP4 est un composant important des voies biologiques impliquées dans la régulation de la différenciation de la tige pilaire dans le follicule pileux anagène. Les niveaux les plus élevés de BMP4 exprimés se trouvent dans la médullaire , les cellules de la tige pilaire, la matrice capillaire distale et les précurseurs potentiels de la cuticule . Les deux principales méthodes par lesquelles BMP4 inhibe l'expression des cheveux sont la restriction de l'expression des facteurs de croissance dans la matrice capillaire et l'antagonisme entre la croissance et la signalisation de différenciation.

Les voies qui régulent la formation des follicules pileux et la croissance des cheveux sont essentielles au développement de méthodes thérapeutiques pour les maladies liées à la perte de cheveux. Ces maladies comprennent le développement de nouveaux follicules, la modification de la forme des caractéristiques des follicules existants et la modification de la croissance des cheveux dans les follicules pileux existants. De plus, BMP4 et la voie par laquelle il fonctionne peuvent fournir des cibles thérapeutiques pour la prévention de la perte de cheveux.