Développement mammaire

Le développement mammaire , également appelé mammogenèse , est un processus biologique complexe chez les primates qui se déroule tout au long de la vie d' une femelle .

Le développement mammaire se déroule en plusieurs phases, notamment pendant la période prénatale , la puberté et la grossesse . À la ménopause , il cesse et les seins s'atrophient . Chez les primates, le développement mammaire se traduit par la présence de structures proéminentes et développées sur le thorax, appelées seins , qui constituent principalement les glandes mammaires . Ce processus est régulé par diverses hormones (et facteurs de croissance ), dont les plus importants sont les œstrogènes , la progestérone , la prolactine et l'hormone de croissance .

Les principaux régulateurs du développement mammaire sont les hormones stéroïdiennes , les œstrogènes et la progestérone , l'hormone de croissance (GH), principalement via son produit de sécrétion, le facteur de croissance analogue à l'insuline 1 (IGF-1), et la prolactine . Ces régulateurs induisent l'expression de facteurs de croissance , tels que l'amphiréguline , le facteur de croissance épidermique (EGF), l'IGF-1 et le facteur de croissance des fibroblastes (FGF), qui jouent à leur tour des rôles spécifiques dans la croissance et la maturation du sein.

À la puberté , l'hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) est sécrétée de façon pulsatile par l' hypothalamus . La GnRH induit la sécrétion des gonadotrophines , l'hormone folliculo-stimulante (FSH) et l'hormone lutéinisante (LH), par l' hypophyse . Les gonadotrophines sécrétées circulent dans le sang jusqu'aux ovaires et déclenchent la sécrétion d' œstrogènes et de progestérone en quantités fluctuantes au cours de chaque cycle menstruel . L'hormone de croissance (GH), sécrétée par l'hypophyse, et le facteur de croissance analogue à l'insuline 1 (IGF-1), produit par l'organisme en réponse à la GH, sont des hormones de croissance. Pendant le développement prénatal , la petite enfance et l'enfance, les taux de GH et d'IGF-1 sont faibles, mais augmentent progressivement pour atteindre un pic à la puberté, avec une augmentation de 1,5 à 3 fois de la sécrétion pulsatile de GH et une augmentation d'au moins 3 fois des taux sériques d'IGF-1 pouvant survenir à ce moment-là. À la fin de l'adolescence et au début de l'âge adulte, les taux de GH et d'IGF-1 diminuent significativement, et continuent de diminuer tout au long de la vie. Il a été constaté que les œstrogènes et la GH sont essentiels au développement mammaire à la puberté ; en l'absence de l'un ou de l'autre, aucun développement n'a lieu. De plus, il a été démontré que le rôle de la GH dans le développement mammaire est principalement médié par son induction de la production et de la sécrétion d'IGF-1, car l'administration d'IGF-1 permet de rétablir le développement mammaire en l'absence de GH. L’induction par la GH de la production et de la sécrétion d’IGF-1 se produit dans presque tous les types de tissus de l’organisme, mais surtout dans le foie , qui est la source d’environ 80 % de l’IGF-1 circulant, ainsi que localement dans les seins. Bien que l'IGF-1 soit responsable de la majeure partie du rôle de l'hormone de croissance (GH) dans le développement mammaire, il a été démontré que la GH exerce également un rôle direct et amplificateur, en augmentant l'expression des récepteurs aux œstrogènes (ER) dans le tissu stromal (conjonctif) mammaire , contrairement à l'IGF-1. Outre leur rôle essentiel dans le développement mammaire pubertaire, les œstrogènes et l'axe GH/IGF-1 agissent en synergie .

Malgré l'apparente nécessité de la signalisation GH/IGF-1 dans le développement mammaire pubertaire, chez les femmes atteintes du syndrome de Laron , chez lesquelles le récepteur de l'hormone de croissance (GHR) est défectueux et insensible à la GH et les taux sériques d'IGF-1 sont très bas, la puberté, y compris le développement mammaire, est retardée, bien que la pleine maturité sexuelle soit toujours atteinte à terme. De plus, le développement et la taille des seins sont normaux (bien que retardés) malgré l'insuffisance de l'axe GH/IGF-1, et chez certaines femmes, les seins peuvent même être volumineux par rapport à leur morphologie. Il a été suggéré que le volume mammaire relativement important chez les femmes atteintes du syndrome de Laron serait dû à une augmentation de la sécrétion de prolactine (connue pour induire une hypertrophie mammaire) causée par un phénomène de dérive des cellules somatomammotropes de l' hypophyse, glande présentant une forte sécrétion de GH. Un modèle animal du syndrome de Laron, la souris GHR KO , présente un développement canalaire fortement altéré à l'âge de 11 semaines. Cependant, à 15 semaines, le développement canalaire rattrape celui des souris normales et les canaux sont entièrement distribués dans le tissu adipeux mammaire, bien qu'ils restent plus étroits que ceux des souris sauvages. Dans tous les cas, les souris femelles GHR KO peuvent allaiter normalement. De ce fait, il a été dit que les phénotypes des femmes atteintes du syndrome de Laron et des souris GHR KO sont identiques, avec une diminution de la taille corporelle et une maturation sexuelle retardée, accompagnées d'une lactation normale. Ces données indiquent que de très faibles taux circulants d'IGF-1 peuvent néanmoins permettre un développement mammaire pubertaire complet.

Le développement des seins pendant la période prénatale est indépendant du sexe biologique et des hormones sexuelles . Au cours du développement embryonnaire , les bourgeons mammaires, constitués de réseaux de tubules , se forment à partir de l' ectoderme . Ces tubules rudimentaires deviendront les canaux galactophores matures , qui relient les lobules (récipients à lait) du sein, amas d' alvéoles ressemblant à des grappes de raisin , aux mamelons . Jusqu'à la puberté, les réseaux tubulaires des bourgeons mammaires restent rudimentaires et quiescents , et les seins masculins et féminins ne présentent aucune différence. À la puberté chez les filles, les œstrogènes, en association avec l'hormone de croissance (GH) et l'IGF-1, via l'activation spécifique du récepteur ERα (et notamment non des récepteurs ERβ ou GPER ), induisent la croissance et la transformation des tubules en système canalaire mature des seins. Sous l'influence des œstrogènes, les canaux bourgeonnent et s'allongent, et les bourgeons terminaux (BTE), structures bulbeuses situées à l'extrémité des canaux, pénètrent dans le tissu adipeux et se ramifient au fur et à mesure de l'allongement des canaux. Ce processus se poursuit jusqu'à la formation d'un réseau arborescent de canaux ramifiés, enchâssé dans le tissu adipeux du sein et le remplissant entièrement. En plus de son rôle dans le développement des canaux, l'œstrogène provoque la croissance du tissu stromal et l'accumulation de tissu adipeux (graisseux) , ainsi que l'augmentation de la taille du complexe mamelon-aréole.

La progestérone, en association avec l'hormone de croissance (GH) et l'IGF-1, à l'instar des œstrogènes, influence le développement mammaire pendant la puberté et par la suite. Dans une moindre mesure que les œstrogènes, la progestérone contribue au développement des canaux galactophores à ce stade. Ceci est démontré par le fait que les souris dépourvues du récepteur de la progestérone (PR) ou traitées par la mifépristone, un antagoniste du PR, présentent un retard de croissance des canaux galactophores (qui finit par se normaliser grâce à l'action propre des œstrogènes) pendant la puberté. De plus, il a été montré que la progestérone induit la croissance des canaux galactophores dans la glande mammaire de la souris, principalement via l'induction de l'expression de l'amphiréguline, le même facteur de croissance que les œstrogènes induisent principalement pour exercer leur action sur le développement des canaux. De plus, la progestérone induit un développement lobulo-alvéolaire modeste (formation de bourgeons alvéolaires ou ramifications latérales des canaux) dès la puberté, spécifiquement par l'activation de PRB (et notamment pas de PRA ), avec une croissance et une régression des alvéoles se produisant à des degrés divers à chaque cycle menstruel. Cependant, seuls des alvéoles rudimentaires se développent en réponse aux taux de progestérone et d'œstrogènes avant la grossesse, et le développement lobulo-alvéolaire restera à ce stade jusqu'à la survenue d'une grossesse, le cas échéant. Outre l'hormone de croissance/IGF-1, les œstrogènes sont nécessaires à l'action de la progestérone sur les seins, car ils préparent les seins en induisant l'expression du récepteur de la progestérone (PR) dans le tissu épithélial mammaire . Contrairement au cas du PR, l’expression de l’ER dans le sein est stable et varie relativement peu en fonction du statut reproductif, du stade du cycle menstruel ou d’un traitement hormonal exogène .

Pendant la grossesse , les seins connaissent une croissance et une maturation importantes en préparation de la lactation et de l'allaitement . Les taux d'œstrogènes et de progestérone augmentent considérablement, atteignant en fin de grossesse des niveaux plusieurs centaines de fois supérieurs à ceux d'un cycle menstruel normal. Les œstrogènes et la progestérone induisent une forte sécrétion de prolactine par l' hypophyse antérieure , pouvant atteindre des niveaux jusqu'à 20 fois supérieurs à ceux d'un cycle menstruel normal. Les taux d'IGF-1 et d'IGF-2 augmentent également considérablement pendant la grossesse, en raison de la sécrétion de l'hormone de croissance placentaire (PGH). Le développement des canaux galactophores se poursuit pendant la grossesse, sous l'effet des œstrogènes, toujours en association avec la GH et l'IGF-1. De plus, l'action combinée des œstrogènes, de la progestérone (notamment via le récepteur de la progestérone B [PRB]), de la prolactine et d'autres lactogènes tels que l'hormone lactogène placentaire humaine (hPL) et la progestérone (PGH), en association avec l'hormone de croissance (GH)/l'IGF-1 et le facteur de croissance analogue à l'insuline 2 (IGF-2), permet le développement lobulo-alvéolaire complet des seins pendant la grossesse. Les souris invalidées pour les récepteurs de la progestérone ( PR) et de la prolactine (PRLR) ne présentent pas de développement lobulo-alvéolaire. Par ailleurs, la progestérone et la prolactine agissent en synergie pour favoriser la croissance des alvéoles, ce qui démontre le rôle essentiel de ces deux hormones dans ce processus de développement mammaire. Les souris déficientes en récepteur de l'hormone de croissance (GHR) présentent également un développement lobulo-alvéolaire fortement altéré. Outre leur rôle dans la croissance lobulo-alvéolaire, la prolactine et l'hPL contribuent à augmenter la taille du complexe aréolo-mamelonnaire pendant la grossesse. À la fin du quatrième mois de grossesse, lorsque la maturation lobulo-alvéolaire est complète, les seins sont pleinement préparés à la lactation et à l'allaitement.

L'insuline , les glucocorticoïdes comme le cortisol (et par extension l'hormone adrénocorticotrope [ACTH]), et les hormones thyroïdiennes comme la thyroxine (et par extension la thyréostimuline [TSH] et la thyréolibérine [TRH]) jouent également un rôle permissif, mais moins bien compris et moins bien caractérisé, dans le développement mammaire pendant la puberté et la grossesse, et sont nécessaires à un développement fonctionnel complet. La leptine s'avère également être un facteur important du développement de la glande mammaire et favorise la prolifération des cellules épithéliales mammaires.

Contrairement aux hormones sexuelles féminines, les œstrogènes et la progestérone, les hormones sexuelles masculines, les androgènes , comme la testostérone et la dihydrotestostérone (DHT), inhibent fortement l'action des œstrogènes au niveau des seins. Ils agissent notamment en réduisant l'expression du récepteur des œstrogènes dans le tissu mammaire. En l'absence d'activité androgénique, comme chez les femmes atteintes du syndrome d'insensibilité complète aux androgènes (SICA), de faibles concentrations d'œstrogènes (50 pg/mL) suffisent à induire un développement mammaire significatif, les femmes atteintes de SICA présentant même des volumes mammaires supérieurs à la moyenne. La combinaison de taux d'androgènes beaucoup plus élevés (environ 10 fois plus élevés) et de taux d'œstrogènes beaucoup plus faibles (environ 10 fois moins élevés), due au fait que les ovaires chez les femmes produisent de grandes quantités d'œstrogènes mais de faibles quantités d'androgènes et que les testicules chez les hommes produisent de grandes quantités d'androgènes mais de faibles quantités d'œstrogènes, explique pourquoi les hommes ne développent généralement pas de seins aussi développés que les femmes.

Le calcitriol , forme hormonalement active de la vitamine D , agissant via le récepteur de la vitamine D (VDR), est, à l'instar des androgènes, un régulateur négatif du développement mammaire chez la souris, notamment durant la puberté . Les souris VDR-/- présentent un développement canalaire plus important que les souris sauvages , ainsi qu'un développement mammaire précoce . De plus, l'inactivation du gène VDR induit une sensibilité accrue du tissu mammaire de la souris aux œstrogènes et à la progestérone, se traduisant par une croissance cellulaire accrue en réponse à ces hormones . Inversement, les souris VDR-/- présentent une différenciation canalaire réduite, caractérisée par un nombre accru de cellules épithéliales tubulo-alvéolaires (TEB) indifférenciées Ce résultat suggère que la vitamine D pourrait être essentielle au développement lobulo-alvéolaire. Ainsi, le calcitriol, via le VDR, peut être un régulateur négatif du développement canalaire mais un régulateur positif du développement lobulo-alvéolaire dans la glande mammaire.

Une étude sur la supplémentation en vitamine D3 _chez la femme suggère un mécanisme possible des effets régulateurs négatifs du VDR sur le développement mammaire. Cette étude a montré que la vitamine _D3 supprime l'expression de la cyclooxygénase-2 (COX-2) dans le sein, ce qui réduit et augmente respectivement les taux de prostaglandine E2 ₍ PGE2 ₎ et de facteur de croissance transformant β2 (TGF-β2), un facteur inhibiteur connu du développement mammaire . De plus, la suppression de la PGE2 _dans le tissu mammaire est importante car, via l'activation des récepteurs EP des prostaglandines , la PGE2 _induit fortement l'expression de l'amphiréguline dans le tissu mammaire. L'activation de l'EGFR par l'amphiréguline augmente l'expression de la COX-2 dans le tissu mammaire, ce qui entraîne une augmentation de la PGE2 _. Ainsi, un cycle synergique d'amplification de la croissance, auto-entretenu et dû à la COX-2, semble potentiellement présent dans le tissu mammaire normal. Ainsi, la surexpression de la COX-2 dans le tissu mammaire induit une hyperplasie mammaire ainsi qu'un développement précoce des glandes mammaires chez les souris femelles, reproduisant le phénotype des souris VDR KO et démontrant un fort effet stimulant de la COX-2, dont l'activité est inhibée par l'activation du VDR, sur la croissance des glandes mammaires. De même, l'activité de la COX-2 dans les seins est positivement corrélée au volume mammaire chez la femme.

L'œstrogène, la progestérone et la prolactine, ainsi que la GH/IGF-1, produisent leurs effets sur le développement mammaire en modulant l'expression locale dans le tissu mammaire d'un assortiment de facteurs de croissance autocrines et paracrines , y compris l'IGF-1, l'IGF-2, l'amphiréguline, l'EGF, le FGF, le facteur croissance des hépatocytes (HGF), le facteur de nécrose tumorale α (TNF-α), le facteur de nécrose tumorale β (TNF-β), le facteur de croissance transformant α (TGF-α), le facteur de croissance transformant β (TGF-β), l'héréguine , Wnt , RANKL , et le facteur inhibiteur de la leucémie (LIF). Ces facteurs régulent la croissance , la prolifération et la différenciation cellulaires via l'activation de cascades de signalisation intracellulaires qui contrôlent la fonction cellulaire , telles que Erk , Akt , JNK et Jak/Stat .

Des recherches menées sur des souris invalidées pour le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) ont montré que l'EGFR, cible moléculaire de l'EGF, du TGF-α, de l'amphiréguline et de l'héréguline, est, à l'instar du récepteur du facteur de croissance analogue à l'insuline 1 (IGF-1R) , essentiel au développement de la glande mammaire . Les œstrogènes et la progestérone modulent le développement des canaux principalement par l'induction de l'expression de l'amphiréguline, et donc par l'activation de l'EGFR en aval . De ce fait, les souris invalidées pour ERα, l'amphiréguline et l'EGFR présentent des phénotypes similaires quant à leurs effets sur le développement des canaux. De même, le traitement de souris avec de l'amphiréguline ou d'autres ligands de l'EGFR comme le TGF-α ou l'héréguline induit le développement canalaire et lobulo-alvéolaire de la glande mammaire, même en l'absence d'œstrogènes et de progestérone. L'IGF-1R et l'EGFR étant tous deux essentiels au développement de la glande mammaire, et l'administration combinée d'IGF-1 et d'EGF, via leurs récepteurs respectifs, stimulant de façon synergique la croissance des cellules épithéliales mammaires humaines, ces systèmes de facteurs de croissance semblent agir de concert dans le développement mammaire.

Des taux élevés de HGF et, dans une moindre mesure, d'IGF-1 (respectivement 5,4 et 1,8 fois supérieurs) ont été observés dans le stroma mammaire en cas de macromastie , une affection très rare caractérisée par un volume mammaire extrêmement important. L'exposition du stroma mammaire macromastique au tissu épithélial mammaire non macromastique induit une morphogenèse alvéolaire accrue et une prolifération épithéliale dans ce dernier. Un anticorps neutralisant le HGF, mais pas l'IGF-1 ni l'EGF, atténue la prolifération du tissu épithélial mammaire induite par l'exposition aux cellules stromales mammaires macromastiques, suggérant un rôle direct potentiel du HGF dans la croissance et l'augmentation du volume mammaire observées en cas de macromastie . Par ailleurs, une étude d'association pangénomique a fortement impliqué le HGF et son récepteur, c-Met , dans l'agressivité du cancer du sein.

Lors de l'accouchement , les taux d'œstrogènes et de progestérone chutent rapidement à des niveaux très bas, la progestérone devenant indétectable. À l'inverse, le taux de prolactine reste élevé. Les œstrogènes et la progestérone inhibent la lactogenèse induite par la prolactine en supprimant l'expression du récepteur de la prolactine (PRLR) dans le tissu mammaire. Leur absence soudaine entraîne donc le déclenchement de la production de lait et de la lactation par la prolactine. L'expression du PRLR dans le tissu mammaire peut être multipliée par 20 lorsque les taux d'œstrogènes et de progestérone chutent après l'accouchement. Lors de la tétée , la prolactine et l'ocytocine sont sécrétées et induisent respectivement la production de lait et le réflexe d'éjection . La prolactine inhibe la sécrétion de LH et de FSH, ce qui entraîne une diminution persistante des taux d'œstrogènes et de progestérone, et une aménorrhée transitoire (absence de règles). En l'absence de tétées régulières et épisodiques, qui maintiennent des concentrations élevées de prolactine, les taux de prolactine diminuent rapidement, le cycle menstruel reprend et les taux normaux d'œstrogènes et de progestérone reviennent, et la lactation cesse (jusqu'à la prochaine parturition, ou jusqu'à l'induction de la lactation par un galactogène ).

Certains facteurs de la morphologie mammaire, notamment la densité du sein, sont clairement impliqués dans le cancer du sein . Bien que la taille des seins soit modérément héréditaire, la relation entre la taille des seins et le cancer reste incertaine. Les variants génétiques influençant la taille des seins n'ont pas encore été identifiés.

Des études d'association pangénomiques ont permis d'associer divers polymorphismes génétiques à la taille des seins. Parmi ceux-ci figurent rs7816345 près de ZNF703 (protéine à doigt de zinc 703) ; rs4849887 et rs17625845 flanquant INHBB (inhibine βB) ; rs12173570 près d'ESR1 (ERα) ; rs7089814 dans ZNF365 (protéine à doigt de zinc 365) ; rs12371778 près de PTHLH (hormone de type hormone parathyroïdienne) ; rs62314947 près d'AREG (amphiréguline). ainsi que rs10086016 en 8p11.23 (qui est en déséquilibre de liaison complet avec rs7816345) et rs5995871 en 22q13 (qui contient le gène MKL1 , lequel module l'activité transcriptionnelle d'ERα). Nombre de ces polymorphismes sont également associés au risque de développer un cancer du sein, révélant une association positive potentielle entre la taille des seins et ce risque. Cependant, à l'inverse, certains polymorphismes montrent une association négative entre la taille des seins et ce risque. Quoi qu'il en soit, une méta-analyse a conclu que la taille des seins et le risque de cancer du sein sont effectivement liés de manière significative.

Les taux d'IGF-1 circulant sont positivement corrélés au volume mammaire chez la femme. De plus, l'absence de l' allèle à 19 répétitions du gène IGF1 est également positivement corrélée au volume mammaire chez la femme, ainsi qu'à des taux élevés d'IGF-1 lors de la prise de contraceptifs oraux et à un ralentissement du déclin normal des concentrations d'IGF-1 circulant lié à l'âge chez la femme. La prévalence de l'allèle à 19 répétitions du gène IGF1 varie considérablement selon les groupes ethniques, et son absence serait la plus fréquente chez les femmes afro-américaines .

Les variations génétiques du récepteur des androgènes (RA) ont été liées à la fois au volume mammaire (ainsi qu'à l'indice de masse corporelle ) et à l'agressivité du cancer du sein.

L'expression de la COX-2 a été associée positivement au volume mammaire et à l'inflammation du tissu mammaire, ainsi qu'au risque et au pronostic du cancer du sein.

Les femmes atteintes du syndrome d'insensibilité complète aux androgènes (SICA), totalement insensibles à l'action des androgènes via le récepteur des androgènes, présentent généralement des seins de taille supérieure à la moyenne. Ceci est vrai malgré des taux d'œstrogènes relativement bas, ce qui démontre le puissant effet inhibiteur des androgènes sur le développement mammaire dépendant des œstrogènes.

Le syndrome d'excès d'aromatase , une affection extrêmement rare caractérisée par un hyperœstrogénisme marqué , est associé à un développement précoce des seins et à une macromastie chez la femme, ainsi qu'à une gynécomastie précoce (développement des seins de type féminin) chez l'homme. Dans le syndrome d'insensibilité complète aux androgènes, une affection où le récepteur des androgènes (RA) est défectueux et insensible aux androgènes, on observe un développement mammaire complet avec des volumes mammaires supérieurs à la moyenne malgré des taux d'œstrogènes relativement bas (50 pg/mL d'œstradiol). En cas de déficit en aromatase , une forme d' hypoœstrogénisme où l'aromatase est défectueuse et incapable de synthétiser les œstrogènes, et dans le syndrome d'insensibilité complète aux œstrogènes , une affection où le récepteur des œstrogènes α (REα) est défectueux et insensible aux œstrogènes, le développement mammaire est totalement absent.

Le développement pubertaire des seins est généralement évalué à l'aide d'un système à cinq stades tel que l'échelle de Tanner (examen physique), une échelle de maturation sexuelle basée sur des images (déclarée par la mère) ou une échelle de développement pubertaire sans images (déclarée par la mère).