Worldlex Wiki Le ligand 5 de la chimiokine (motif CC) (également CCL5 ) est une protéine qui, chez l'homme, est codée par le gène CCL5 . Le gène a été découvert en 1990 par hybridation in situ et il est localisé sur le chromosome 17q11.2-q12 .
On l'appelle aussi RANTES ( régulé par activation , exprimé et sécrété par les cellules T normales ). RANTES a été décrit pour la première fois par le Dr Tom Schall qui a nommé la protéine, la source originale du nom Rantes était tirée du film argentin Man Facing Southeast sur un extraterrestre qui se présente dans un hôpital psychiatrique et qui s'appelle Rantés, l'acronyme plutôt maladroit n'a été créé que pour correspondre au nom.
Fonction
CCL5 appartient à la sous-famille CC des chimiokines , en raison de ses cystéines adjacentes près de l'extrémité N-terminale . C'est une protéine de 8 kDa agissant comme une cytokine chimiotactique classique ou chimiokine . Elle se compose de 68 acides aminés . CCL5 est une chimiokine pro-inflammatoire, recrutant des leucocytes sur le site de l'inflammation . Elle est chimiotactique pour les cellules T , les éosinophiles et les basophiles , mais aussi pour les monocytes , les cellules tueuses naturelles (NK) , les cellules dendritiques et les mastocytes . Avec l'aide de cytokines particulières (c'est-à-dire IL-2 et IFN-γ ) libérées par les cellules T, CCL5 induit également la prolifération et l'activation de certaines cellules NK pour former des cellules CHAK (CC-Chemokine-activated killer). C'est également un facteur suppresseur du VIH libéré par les cellules T CD8+
Français La chimiokine CCL5 est principalement exprimée par les lymphocytes T et les monocytes, et il n'a pas été démontré qu'elle était exprimée par les lymphocytes B. De plus, elle est abondamment exprimée par les cellules épithéliales , les fibroblastes et les thrombocytes . Bien qu'elle puisse se lier aux récepteurs CCR1 , CCR3 , CCR4 et CCR5 , appartenant à la famille des sept récepteurs couplés aux protéines G transmembranaires ( GPCR ), elle a la plus grande affinité pour le CCR5. Le CCR5 est présent à la surface des lymphocytes T, des cellules endothéliales des muscles lisses , des cellules épithéliales, des cellules parenchymateuses et d'autres types de cellules. Après la liaison de CCL5 à CCR5, la phosphoinositide 3-kinase ( PI3K ) est phosphorylée et, par la suite, la PI3K phosphorylée phosphoryle la protéine kinase B (PKB ; également connue sous le nom d'Akt ) sur la sérine 473. Ensuite, le complexe Akt/PKB phosphoryle et inactive une protéine kinase sérine/thréonine GSK-3 . Après la liaison CCL5/CCR5, d'autres protéines sont également régulées. Bcl2 est davantage exprimé et induit l'apoptose . La bêta-caténine est phosphorylée et dégradée. Une protéine importante du cycle cellulaire , la cycline D , est inhibée par la GSK-3 inactivée.
Le CCL5 a été identifié pour la première fois dans une recherche de gènes exprimés « tardivement » (3 à 5 jours) après l'activation des lymphocytes T. Il a ensuite été déterminé qu'il s'agissait d'une chimiokine CC et qu'elle était exprimée dans plus de 100 maladies humaines. L'expression de RANTES est régulée dans les lymphocytes T par le facteur de type Kruppel 13 ( KLF13 ). Le gène CCL5 est activé 3 à 5 jours après l'activation des lymphocytes T via le TCR . Ceci est différent de la plupart des autres chimiokines qui sont libérées presque immédiatement après la stimulation cellulaire. Ainsi, le CCL5 est impliqué dans le maintien de l'inflammation. Il induit également l'expression de métalloprotéinases matricielles qui sont importantes pour la migration des cellules vers le site de l'inflammation. Le CCL5 peut également être exprimé par les cellules NK. Le facteur de transcription SP1 se lie à proximité du gène CCL5 et assure la transcription de son ARNm constitutif . Le facteur de transcription est régulé par la voie JNK/MAPK. Les cellules T CD8+ mémoire sont capables de sécréter CCL5 immédiatement après stimulation du TCR, car elles possèdent un grand nombre d'ARNm CCL5 préformé dans le cytoplasme et sa sécrétion dépend uniquement de la traduction .
RANTES, ainsi que les chimiokines apparentées MIP-1alpha et MIP-1beta, ont été identifiées comme un facteur suppresseur naturel du VIH sécrété par les cellules T CD8+ activées et d'autres cellules immunitaires. La protéine RANTES a été conçue pour une production in vivo par des bactéries Lactobacillus , et cette solution est en cours de développement pour devenir un possible microbicide topique inhibiteur de l'entrée du VIH.
Interactions
Il a été démontré que CCL5 interagit avec CCR3 , CCR5 et CCR1 .
CCL5 active également le récepteur couplé à la protéine G GPR75 .
Le CCL5 possède deux mécanismes d'action selon sa concentration.
- La première se produit à faible concentration de chimiokine. CCL5 peut agir comme un monomère ou un dimère . La dimérisation n'est pas nécessaire pour se lier à CCR5. Ainsi, CCL5 à concentration nanomolaire agit comme une chimiokine classique et se lie à son récepteur. Pour l'action comme chimiokine classique et pour la dimérisation, l'extrémité N de la molécule est importante.
- Le second se produit à haute concentration de chimiokine. CCL5 crée des auto-agrégats se liant aux glycosaminoglycanes (GAG) à la surface cellulaire. Pour cela, Glu66 et Glu26 sont importants. Ces acides aminés sont présents à la surface des protéines et permettent des interactions ioniques. Dans l'expérience où ces molécules ont été échangées contre de la sérine, l'auto-agrégation n'a pas eu lieu. In vitro , les auto-agrégats sont de puissants activateurs des leucocytes. Ils peuvent agir comme mitogènes et ne dépendent pas de la liaison au récepteur. Les lymphocytes T activés (ou d'autres cellules, par exemple les monocytes ou les neutrophiles ) prolifèrent ou effectuent une apoptose, et ils libèrent des cytokines pro-inflammatoires, telles que l'IL-2 , l'IL-5 et l'IFN-γ . L'apoptose médiée par CCL5 dans les cellules T comprend la libération de cytochrome c dans le cytoplasme et l'activation de la caspase-9 et de la caspase-3 . L'apoptose dépend de la liaison des GAG à la surface cellulaire et il faut au moins 4 molécules CCL5 pour induire l'apoptose.
Importance clinique
CCL5 est impliqué dans les transplantations , l'immunité antivirale, le développement tumoral et de nombreuses maladies et troubles humains, par exemple l'hépatite virale ou la COVID-19.
Par exemple, le niveau de CCL5 est plus élevé lors du rejet d’ une greffe rénale .
L'importance de CCL5 est prouvée par diverses stratégies microbiennes pour éviter l'activité de la chimiokine. Par exemple, le cytomégalovirus humain (HCMV) exprime un analogue du récepteur de chimiokine viral US28, qui séquestre CCL5. La chimiokine est libérée par les cellules T CD8+ activées spécifiques du virus avec la perforine et la granzyme A. Dans les cellules T cytotoxiques (CTL) tuant d'autres cellules via l'interaction Fas/ FasL , CCL5 augmente la cytotoxicité des cellules T spécifiques du VIH . De plus, il est considéré que CCL5 à faible concentration pourrait inhiber la réplication du VIH. Il se lie à CCR5 (ainsi qu'à 2 autres chimiokines) à la surface des cellules T CD4+ . CCR5 est utilisé par le VIH comme molécule d'entrée dans une cellule. Au contraire, CCL5 à forte concentration pourrait augmenter la réplication du VIH. La chimiokine est également impliquée dans la réponse antivirale contre d'autres virus. Par exemple, il a été démontré que le CCL5 est fortement exprimé chez les souris infectées par le virus de la chorioméningite lymphocytaire . Chez les souris knock-out pour le CCL5 , les cellules T CD8+ spécifiques du virus présentaient une capacité cytotoxique réduite, une production réduite de cytokines et une production accrue de molécules inhibitrices. Cela souligne l'importance du CCL5 lors d'une infection virale chronique.
Des niveaux accrus de CCL5 ont été découverts dans de nombreux cancers. Par exemple, dans le cancer du sein , le carcinome hépatocellulaire , le cancer de l'estomac , le cancer de la prostate et le cancer du pancréas .
CCL5 joue un rôle important dans divers troubles humains, tels que l'athérosclérose , la COVID-19 , le SRAS , la dermatite atopique , l'asthme , la glomérulonéphrite , l'hépatopathie alcoolique , l'insuffisance hépatique aiguë et l'hépatite virale .