Worldlex Wiki La protéine tyrosine phosphatase, récepteur de type C, également connue sous le nom de PTPRC, est une enzyme qui, chez l'homme, est codée par le gène PTPRC . Le PTPRC est également connu sous le nom d'antigène CD45 (CD signifie cluster of differentiation ), qui était à l'origine appelé antigène commun des leucocytes ( LCA ).
La PTPRC est une enzyme essentielle impliquée dans la régulation de la fonction des cellules immunitaires. La PTPRC est une protéine tyrosine phosphatase transmembranaire exprimée à la surface de toutes les cellules hématopoïétiques nucléées , en particulier les lymphocytes . Elle joue un rôle clé dans l'activation et la différenciation des cellules T , des cellules B et d'autres cellules immunitaires en modulant les voies de signalisation. Elle fonctionne en déphosphorylant des résidus de tyrosine spécifiques sur les protéines cibles, contrôlant ainsi divers processus de signalisation essentiels à la réponse immunitaire et à l'homéostasie .
Fonction
Le produit protéique de ce gène, mieux connu sous le nom de CD45, est un membre de la famille des protéines tyrosine phosphatases (PTP). Les PTP sont des molécules de signalisation qui régulent une variété de processus cellulaires, notamment la croissance cellulaire, la différenciation, le cycle mitotique et la transformation oncogène. CD45 contient un domaine extracellulaire, un seul segment transmembranaire et deux domaines catalytiques intracytoplasmiques en tandem , et appartient donc à la famille des récepteurs de type PTP .
CD45 est une protéine transmembranaire de type I présente sous diverses isoformes sur toutes les cellules hématopoïétiques différenciées (à l'exception des érythrocytes et des plasmocytes ). Il a été démontré que CD45 est un régulateur essentiel de la signalisation des récepteurs d'antigènes des cellules T et B. Il fonctionne soit par interaction directe avec les composants des complexes récepteurs d'antigènes via son domaine extracellulaire (une forme de co-stimulation ), soit en activant diverses kinases de la famille Src nécessaires à la signalisation des récepteurs d'antigènes via son domaine cytoplasmique. CD45 supprime également les kinases JAK et fonctionne donc comme un régulateur négatif de la signalisation des récepteurs de cytokines .
De nombreuses variantes de transcriptions alternativement épissées de ce gène, qui codent des isoformes distinctes, ont été rapportées. Les anticorps contre les différentes isoformes de CD45 sont utilisés en immunohistochimie de routine pour différencier les types de cellules immunitaires, ainsi que pour différencier les sections histologiques des lymphomes et des carcinomes .
Isoformes
La famille de protéines CD45 se compose de plusieurs membres qui sont tous des produits d'un seul gène complexe. Ce gène contient 34 exons , produisant une protéine massive avec des domaines extracellulaires et cytoplasmiques qui sont tous deux inhabituellement grands. Les exons 4, 5 et 6 (correspondant aux régions protéiques A, B et C) sont épissés alternativement pour générer jusqu'à huit produits protéiques différents présentant des combinaisons de zéro, un, deux ou les trois exons.
Le grand domaine extracellulaire de CD45 est hautement glycosylé, et ces huit isoformes permettent une grande variation dans la structure de ses chaînes latérales. Les isoformes affectent la région N-terminale de la protéine , qui s'étend linéairement hors de la cellule et porte les chaînes glycaniques liées à l'O .
Les isoformes CD45 présentent une expression spécifique au type de cellule et au stade de différenciation, un modèle qui est assez bien conservé chez les mammifères. Ces isoformes sont souvent utilisées comme marqueurs qui identifient et distinguent différents types de cellules immunitaires.
Les lymphocytes T naïfs sont généralement positifs pour CD45RA, qui ne comprend que la région protéique A. Les lymphocytes T activés et à mémoire expriment CD45RO, l'isoforme CD45 la plus courte, qui ne contient pas les trois régions A, B et C. Cette isoforme la plus courte facilite l'activation des lymphocytes T.
CD45R (également connu sous le nom de CD45RABC) contient les trois exons possibles. C'est la protéine la plus longue et elle migre à 200 kDa lorsqu'elle est isolée des cellules T. Les cellules B expriment également CD45R avec une glycosylation plus lourde, ce qui porte le poids moléculaire à 220 kDa, d'où le nom B220 (isoforme des cellules B de 220 kDa).
Interactions
Il a été démontré que le PTPRC interagit avec :
Il a été récemment démontré que le CD45 interagissait avec la protéine UL11 du CMV . Cette interaction entraîne une paralysie fonctionnelle des cellules T. De plus, il a été démontré que le CD45 était la cible de la protéine E3/49K de l'adénovirus de l'espèce D 19a pour inhiber l'activation des cellules NK et T.
Importance clinique
CD45 est une protéine pan-leucocytaire avec une activité tyrosine phosphatase impliquée dans la régulation de la transduction du signal dans l'hématopoïèse. CD45 ne se localise pas avec les radeaux lipidiques sur les cellules hématopoïétiques murines et humaines non transformées, mais le positionnement de CD45 dans les radeaux lipidiques est modifié au cours de leur transformation oncogène en leucémie myéloïde aiguë . CD45 se localise avec les radeaux lipidiques sur les cellules AML, ce qui contribue à l'intensité élevée du signal GM-CSF impliqué dans la prolifération des cellules leucémiques.
Des thérapies contre le cancer du sang, notamment la leucémie myéloïde aiguë, ont été proposées sur la base du concept de modification génétique du CD45 des cellules saines, entre autres marqueurs cellulaires, pour les rendre immunisées contre un traitement qui tue toutes les cellules CD45 normales, y compris les cellules cancéreuses. Il existe un conjugué anticorps-médicament qui tue spécifiquement les cellules dont le CD45 est inchangé, et des cellules « protégées » dont le CD45 est modifié ont été développées pour y échapper. Des greffes de cellules souches sanguines seraient utilisées pour remplacer les cellules sanguines saines d'origine par des cellules souches modifiées, puis le traitement serait appliqué.
Utiliser comme marqueur congénique
Il existe deux allèles identifiables de CD45 chez la souris : CD45.1 (historiquement Ly5.1) et CD45.2 (historiquement Ly5.2). Ces deux types de CD45 sont considérés comme fonctionnellement identiques. En tant que tels, ils sont couramment utilisés dans la recherche scientifique pour permettre l'identification des cellules. Par exemple, les leucocytes peuvent être transférés d'une souris donneuse CD45.1 à une souris hôte CD45.2 et peuvent ensuite être identifiés en raison de leur expression de CD45.1. Cette technique est également couramment utilisée lors de la génération de chimères . Un système alternatif est l'utilisation des allèles CD90 (Thy1), dont le système CD90.1/CD90.2 est utilisé de la même manière que le système CD45.1/CD45.2.
En 2016, une nouvelle souris knock-in a été générée sur le fond C57BL/6 pour être une souche congénique parfaite. Cette souris, surnommée la souris CD45.1STEM, diffère de la souche C57BL/6 par une seule paire de bases résultant en un seul changement d'acide aminé qui confère la différence de réactivité des anticorps anti-CD45.1 et anti-CD45.2. Cette souche a été conçue pour des tests de transplantation de moelle osseuse compétitive et a démontré une équivalence parfaite, contrairement à la norme précédente, la souris « SJL », plus officiellement connue sous le nom de Pep Boy.