CD90

Plus de données d'expression de référenceBioGPSEnsembleUniProtRefSeq (ARNm)RefSeq (protéine)Localisation (UCSC)Chr 11: 119.42 – 119.42 MoChr 9: 43.95 – 43.96 MoRecherche PubMedWikidata

Thy-1 ou CD90 ( Cluster of Differentiation 90 ) est une protéine de surface cellulaire conservée de 25 à 37 kDa fortement N-glycosylée, ancrée au glycophosphatidylinositol (GPI) avec un seul domaine d'immunoglobuline de type V , découverte à l'origine comme antigène des thymocytes . Thy-1 peut être utilisé comme marqueur pour une variété de cellules souches et pour les processus axonaux des neurones matures . L'étude structurelle de Thy-1 a conduit à la fondation de la superfamille des immunoglobulines , dont elle est le plus petit membre, et a conduit à une partie de la description biochimique et de la caractérisation initiales d'une ancre GPI vertébrée ainsi qu'à la première démonstration d'une glycosylation différentielle spécifique aux tissus.

L'antigène Thy-1 a été le premier marqueur des lymphocytes T à être identifié. Thy-1 a été découvert par Reif et Allen en 1964 lors d'une recherche d'antisérums hétérologues contre les cellules leucémiques de souris , et ils ont démontré qu'il était présent sur les thymocytes murins, sur les lymphocytes T et sur les cellules neuronales. Il a été initialement nommé antigène thêta (θ), puis Thy-1 ( antigène de différenciation des THYmocytes 1 ) en raison de son identification antérieure dans les thymocytes (précurseurs des lymphocytes T dans le thymus ). L'homologue humain a été isolé en 1980 sous la forme d'une protéine de 25 kDa (p25) de la lignée cellulaire T-lymphoblastoïde MOLT-3 se liant à des antisérums anti-thymocytes de singe. La découverte de Thy-1 chez la souris et l'homme a conduit à la découverte ultérieure de nombreux autres marqueurs des cellules T, ce qui est très important pour le domaine de l'immunologie puisque les cellules T (avec les cellules B) sont les principaux composants cellulaires de la réponse immunitaire adaptative.

Thy-1 a été conservé tout au long de l'évolution des vertébrés et même chez certains invertébrés, avec des homologues décrits chez de nombreuses espèces comme les calmars , les grenouilles , les poulets , les souris , les rats , les chiens et les humains .

Le gène Thy-1 est situé sur le chromosome humain 11q 22.3 (chromosome de souris 9qA5.1). Dans AceView, il couvre 6,82 kb, de 119294854 à 119288036 (NCBI 37, août 2010), sur le brin inverse. Ce locus est très proche des gènes CD3 et CD56/ NCAM . Certains pensent qu'il pourrait y avoir une signification fonctionnelle à la fois de ce gène et de la sous-unité delta CD3 (T3D) cartographiée sur le chromosome 11q chez l'homme et le chromosome 9 chez la souris, bien qu'il n'y ait pas d'homologie (en fait, cette spéculation a conduit à sa localisation sur le chromosome 11q - la région du chromosome humain synténique au chromosome 9 de la souris qui hébergeait le T3D). Chez la souris, il existe deux allèles : Thy-1.1 (Thy-1a, CD90.1) et Thy-1.2 (Thy-1b, CD90.2). Elles ne diffèrent que par un seul acide aminé en position 108 : une arginine dans Thy-1.1 et une glutamine dans Thy-1.2. Thy-1.2 est exprimé par la plupart des souches de souris, tandis que Thy-1.1 est exprimé par d'autres telles que les souches de souris AKR/J et PL .

La protéine centrale de 25 kDa (à l'exclusion de la glycosylation lourde) de Thy-1 de rongeur a une longueur de 111 ou 112 acides aminés et est N-glycosylée sur trois sites (contrairement à seulement deux sites de glycosylation pour Thy-1 humain). Le précurseur Thy1 de 162aa (murin, 161 pour l'humain) a une séquence signal de 19 acides aminés (aa 1-19) et un domaine transmembranaire C-terminal de 31 acides aminés (aa 132-162) qui est présent sous forme pro mais supprimé lors du transfert du peptide mature de 112 acides aminés (aa 20-131) à l'ancre GPI qui se fixerait via l'aa 131.

Certains des anticorps monoclonaux couramment utilisés pour détecter cette protéine sont les clones OX7, 5E10, K117 et L127. Il existe quelques rapports de réactions croisées d'anticorps monoclonaux Thy1 avec certains éléments du cytosquelette : anti Thy-1.2 avec l'actine dans les cellules marsupiales, murines et humaines et anti Thy-1.1 avec la vimentine , et des études réalisées il y a plus de 20 ans ont suggéré que cela était dû à une homologie de séquence.

Thy-1, comme de nombreuses autres protéines ancrées au GPI, peut être éliminé par des types spéciaux de phospholipase C, par exemple la PI-PLC (phosphatidyl-inositol phospholipase C, ou PLC β). Il peut également être impliqué dans le transfert de cellule à cellule de protéines ancrées au GPI comme CD55 et CD59 .

Thy-1 est l'une des protéines membranaires les plus fortement glycosylées, avec une teneur en glucides allant jusqu'à 30 % de sa masse moléculaire. Thy-1 possède chez la plupart des espèces 3 sites de N-glycosylation (Asn 23, 74 et 98) mais pas de O-glycosylation. La composition des fractions glucidiques de Thy-1 varie considérablement entre différents tissus ou même entre cellules de la même lignée à différents stades de différenciation : par exemple, la galactosamine uniquement dans le Thy-1 cérébral, l'acide sialique dans le Thy-1 thymique en bien plus grand excès que dans le Thy-1 cérébral, ce qui augmente également parallèlement à la maturation des lymphocytes T. À cet égard, il existe encore une autre association historique : Thy-1 est la première glycoprotéine dans laquelle la spécificité du type cellulaire de la glycosylation variante sur une protéine invariante a été démontrée. L'analyse de la glycosylation différentielle de Thy-1 du cerveau et du thymus a montré que toutes les structures complexes liées à l'azote différaient entre les deux formes, superposées sur un noyau commun spécifique au site. Dans le cas de Thy-1, ce modèle de noyau était constitué d'Asn23 portant principalement des structures oligomannose, d'Asn74 portant les structures complexes les plus étendues et d'Asn98 portant une structure complexe plus petite. La structure des résidus de sucre dans l'ancre GPI et leurs structures estérifiées associées (par exemple, des acides gras et des alcools supplémentaires) peut également être spécifique au type de cellule et à l'espèce.

L'expression de Thy-1 varie selon les espèces. Parmi les cellules qui expriment généralement Thy-1, on trouve les thymocytes (précurseurs des lymphocytes T du thymus ) et les prothymocytes CD34 (+), les neurones , les cellules souches mésenchymateuses , les cellules souches hématopoïétiques , les cellules NK , les lymphocytes T murins , l'endothélium (principalement dans les veinules endothéliales hautes ou HEV où se déroule la diapédèse), les cellules mésangiales glomérulaires rénales, les cellules de mélanome métastatiques circulantes , les cellules dendritiques folliculaires (FDC), une fraction de fibroblastes et de myofibroblastes .

• Chez la souris, Thy-1 est également présent sur les thymocytes, les lymphocytes T périphériques, les myoblastes, les cellules épidermiques et les kératinocytes. C'est l'un des « marqueurs pan-T » (de la souris) comme CD2 , CD5 et CD28 .
• Chez l'homme, Thy-1 est également exprimé par les cellules endothéliales, les cellules musculaires lisses, un sous-ensemble de cellules de la moelle osseuse CD34+, ainsi que par les cellules hématopoïétiques dérivées du sang du cordon ombilical, des fibroblastes cardiaques et du foie fœtal.
• Thy-1 est présent sur une fraction des cellules cérébrales et une fraction des fibroblastes de la plupart des espèces de vertébrés étudiées.
• Tissu nerveux : l'expression de Thy-1 dans le système nerveux est principalement neuronale, mais certaines cellules gliales expriment également Thy-1, en particulier à des stades ultérieurs de leur différenciation. Une étude a comparé l'expression de Thy-1 dans quatre lignées cellulaires neuronales humaines, deux lignées cellulaires neurogliales et des cellules tumorales fraîches d'origine neuronale et a découvert que trois des quatre lignées cellulaires neuronales, toutes les lignées cellulaires neurogliales et 80 % des tumeurs étaient fortement positives pour Thy-1. Des rapports ELISA spécifiques à une partie du cerveau sont disponibles, qui montrent les concentrations les plus élevées de protéine Thy-1 dans le striatum et l'hippocampe , suivis du néocortex , du cervelet , de la moelle épinière , de la rétine et du nerf optique . Le promoteur Thy-1 a souvent été supposé être « spécifique au cerveau ». Le promoteur Thy-1 de souris « spécifique aux neurones » a été utilisé pour provoquer l'expression forcée « spécifique au cerveau » de protéines, par exemple la protéine précurseur amyloïde mutée (APP) comme modèles animaux transgéniques de la maladie d'Alzheimer . L'expression de Thy-1 dans le cerveau est régulée par le développement. Les niveaux de Thy-1 dans le cerveau du rat nouveau-né, ainsi que dans le cerveau humain en développement, sont faibles par rapport au cerveau adulte. Au cours des premières semaines du développement postnatal, les niveaux de Thy-1 augmentent de manière exponentielle à mesure que le cerveau mûrit.
• L'expression de Thy-1 dans le tissu lymphoïde est très variable selon les espèces. Chez l'homme, l'expression de Thy-1 est limitée à une petite population de thymocytes corticaux et n'est pas exprimée dans les cellules T humaines matures. C'est probablement la glycoprotéine la plus abondante des thymocytes murins, avec environ un million de copies par cellule couvrant jusqu'à 10 à 20 % de la surface cellulaire . Les thymocytes corticaux de souris expriment des niveaux plus élevés de Thy-1 que les thymocytes médullaires qui à leur tour expriment plus que les cellules des ganglions lymphatiques (~ 200 000 copies/cellule). Un profil d'expression temporelle développementale inverse similaire est observé dans les cellules T du rat, bien que Thy-1 du rat soit perdu à un stade plus précoce de la maturation des cellules T. Thy-1 n'est exprimé que sur les thymocytes chez le rat (contrairement aux thymocytes et aux splénocytes chez la souris). Le troisième intron du gène Thy-1 de la souris possède une région de 36 paires de bases qui recrute des facteurs de transcription nucléaires, tels que le NF de type Ets-1, exprimé dans les thymocytes et les splénocytes. La région homologue du gène du rat ne possède pas de site de liaison du NF de type Ets-1, mais se lie à un autre NF exprimé dans les thymocytes du rat mais pas dans les splénocytes.

• Les agents qui induisent l'expression de Thy-1 comprennent : la thymopoïétine , la thymosine , les prostaglandines , le facteur de croissance nerveuse , l'IL-1 , le TNF , le PMA , l'ionophore Ca2+ et le diacylglycérol (DAG).

En tant que protéine ancrée au GPI , Thy-1 est présente dans le feuillet externe des radeaux lipidiques de la membrane cellulaire. Dans le cas des neurones, on sait qu'elle est fortement exprimée dans l'axone mature. La butte axonale peut agir comme une barrière pour sa propagation latérale même si elle n'a pas de segment transmembranaire. Il a été suggéré que Thy-1 interagit avec les protéines inhibitrices G, le membre de la famille des kinases Src (SFK) c-fyn et la tubuline dans les radeaux lipidiques. Chez les rats et les souris, la protéine Thy-1 est présente sur le soma (corps cellulaire) et les dendrites des neurones, mais n'est pas exprimée sur les axones jusqu'à ce que la croissance axonale soit terminée, et est à nouveau temporairement supprimée pendant la lésion axonale. du VIH-1 co-localise avec Thy-1 dans les radeaux lipidiques, le site de bourgeonnement des particules virales à partir des cellules, et Thy-1 est incorporé dans les particules virales à la suite de ce processus.

La fonction de Thy-1 n'a pas encore été complètement élucidée. On a supposé qu'elle jouerait un rôle dans les interactions cellule-cellule et cellule-matrice, avec une implication dans la croissance des neurites, la régénération nerveuse, l'apoptose , les métastases , l'inflammation et la fibrose .

Les souris Thy-1 knockout (KO) sont viables et semblent globalement normales. Elles présentent des interactions sociales normales et un apprentissage normal dans un labyrinthe, mais ne parviennent pas à apprendre à partir de signaux sociaux (par exemple, apprendre d'autres souris quels aliments sont sans danger par rapport aux souris de type sauvage). Cet échec peut être compensé par l'expression transgénique de Thy-1 ou un traitement pharmacologique avec des antagonistes des récepteurs GABA (A). Cela suggère que les souris Thy-1 KO présentent une inhibition GABAergique excessive dans le gyrus denté et une inhibition régionale de la potentialisation à long terme.

La réticulation des anticorps anti-Thy-1 peut favoriser la croissance des neurites qui dépend de l'activation des canaux calciques de type G{alpha}i et L et N. Le ligand favorisant la croissance des neurites sur les astrocytes n'est pas encore identifié, mais il a été suggéré que le ligand inhibiteur soit l'intégrine. [ Thy1 est l'un des ligands connus des intégrines bêta 3. L'interaction de thy1 exprimée sur les axones en cours de maturation avec les intégrines bêta 3 exprimées sur les astrocytes matures est l'une des causes de l'arrêt de la croissance des axones.

La réticulation des molécules Thy-1 dans le radeau membranaire, dans le contexte d'une forte signalisation costimulatrice via CD28 dans les cellules T de souris, peut agir dans une certaine mesure comme un signal d'activation de substitution pour la signalisation du récepteur des cellules T. Inversement, elle peut remplacer la costimulation CD28 par l'activation via le TCR.

L'agrégation de Thy1 induite par les anticorps de réticulation provoque la mort des thymocytes et des cellules mésangiales principalement par apoptose malgré la régulation positive de Bcl2. La mort des cellules mésangiales semble être due à l'apoptose selon la coloration TUNEL ou la coloration à l'annexine V, mais la microscopie électronique suggère qu'il s'agit d' une nécrose .

L'injection intraveineuse dans une seule veine de la queue d'un anticorps ( IgG monoclonal de souris OX7 ) contre Thy1.1 chez le rat est utilisée comme modèle animal standard pour produire une glomérulonéphrite mésangioproliférative expérimentale qui est communément connue dans le domaine de la néphrologie sous le nom de GN antiThy1 .

Il a également été prouvé qu'il s'agissait d'un suppresseur de tumeur pour certaines tumeurs. Il est probablement aidé par son action dans la régulation positive de la thrombospondine , de la SPARC ( ostéonectine ) et de la fibronectine . Cependant, il a également été supposé qu'il aidait à l'extravasation dans les cellules de mélanome circulantes. Dans le cas du cancer de la prostate, il a été démontré qu'il était exprimé dans le stroma associé au cancer mais pas dans le stroma normal et il a été suggéré qu'il pourrait être d'une aide potentielle pour le ciblage de médicaments spécifiques au cancer [1].

Agissant par l'intermédiaire de plusieurs intégrines et probablement de quelques autres récepteurs encore inconnus, Thy-1 assure l'adhésion des leucocytes et des monocytes aux cellules endothéliales et aux fibroblastes, des cellules de mélanome à l'endothélium et des thymocytes à l'épithélium thymique. L'expression de Thy1 intervient lorsque les cellules endothéliales sont activées. Il a été démontré qu'elle interagit avec l'intégrine leucocytaire Mac1 (CD11b/CD18) et peut jouer un rôle dans le déplacement et le recrutement des leucocytes.

Le rôle de Thy-1 dans la fibrose et la différenciation des fibroblastes peut varier selon les tissus. Les souris dépourvues de Thy1 présentent une fibrose pulmonaire accrue. La fibrose induite par l'agent chimiothérapeutique bléomycine est également accrue chez ces souris.

Les souris dépourvues de Thy-1 présentent également des réponses immunitaires cutanées altérées et un développement rétinien anormal : amincissement des couches nucléaires internes, plexiformes internes, des cellules ganglionnaires et du segment externe de la rétine.

Thy-1 peut être considéré comme un marqueur de substitution pour divers types de cellules souches (par exemple les cellules souches hématopoïétiques ou HSC). C'est l'un des marqueurs de surface combinatoires les plus populaires pour le FACS pour les cellules souches en combinaison avec d'autres marqueurs comme CD34 . Chez l'homme, Thy-1 est exprimé sur les neurones et les HSC entre autres. Il est considéré comme un marqueur majeur de la pluripotence des HSC en concordance avec CD34. Dans les HSC humaines, les cellules Thy1 sont toutes positives pour CD34. Thy 1 est également un marqueur d'autres types de cellules souches, par exemple : les cellules souches mésenchymateuses, les cellules souches hépatiques (« cellules ovales »), les cellules souches kératinocytaires, les cellules souches endométriales putatives/(?).