Clofarabine

La clofarabine est un antimétabolite nucléosidique purique commercialisé aux États-Unis et au Canada sous le nom de Clolar . En Europe et en Australie/Nouvelle-Zélande, le produit est commercialisé sous le nom d' Evoltra . Il est approuvé par la FDA pour le traitement de la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) récidivante ou réfractaire chez les enfants après l'échec d'au moins deux autres types de traitement. Certaines études d'efficacité dans les cas de leucémie myéloïde aiguë (LMA) et de leucémie myélomonocytaire juvénile (LMMJ) ont été menées. Des essais en cours évaluent son efficacité dans la prise en charge d'autres cancers.

Clolar a été approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) le 28 décembre 2004. (Dans le cadre d'une réglementation d'approbation accélérée exigeant des études cliniques supplémentaires.)

• Syndrome de lyse tumorale (SLT). La clofarabine tue rapidement les cellules leucémiques dans le sang. Le corps peut réagir à ce syndrome. Les signes incluent l'hyperkaliémie, l'hyperuricémie et l'hyperphosphatémie. Le SLT est très grave et peut entraîner la mort s'il n'est pas traité immédiatement.
• Syndrome de réponse inflammatoire systémique (SIRS) : les symptômes comprennent une respiration rapide, un rythme cardiaque rapide, une pression artérielle basse et du liquide dans les poumons.
• Problèmes de moelle osseuse (suppression). La clofarabine peut empêcher la moelle osseuse de produire suffisamment de globules rouges , de globules blancs et de plaquettes . Les effets secondaires graves qui peuvent survenir en raison de la suppression de la moelle osseuse comprennent une infection grave ( septicémie ), des saignements et une anémie .
• Effets sur la grossesse et l’allaitement . Les jeunes filles et les femmes ne doivent pas devenir enceintes ou allaiter pendant le traitement, car cela pourrait nuire au bébé.
• Déshydratation et hypotension artérielle . La clofarabine peut provoquer des vomissements et une diarrhée qui peuvent entraîner une diminution du volume des liquides corporels (déshydratation). Les signes et symptômes de déshydratation comprennent des étourdissements, des vertiges, des évanouissements ou une diminution de la miction .
• Autres effets secondaires. Les effets secondaires les plus courants sont les problèmes d'estomac (y compris les vomissements, la diarrhée et les nausées ) et les effets sur les cellules sanguines (y compris une faible numération des globules rouges, une faible numération des globules blancs, une faible numération plaquettaire, de la fièvre et une infection). La clofarabine peut également provoquer une tachycardie et peut affecter le foie et les reins .

• grossesse ou grossesse planifiée
• allaitement maternel
• problèmes de foie
• problèmes rénaux

• médicaments néphrotoxiques
• médicaments hépatotoxiques

• Par perfusion intraveineuse .
• La posologie est une perfusion de 2 heures (52 mg/m2 ⁾ tous les jours pendant cinq jours. Le cycle est répété toutes les 2 à 6 semaines.
• Des analyses sanguines régulières permettent de surveiller ses cellules sanguines, sa fonction rénale et sa fonction hépatique.

La clofarabine est un analogue nucléosidique purique de deuxième génération conçu pour surmonter les limitations biologiques observées avec l'ara-A et la fludarabine. Un 2'(S)-fluor dans la clofarabine a augmenté de manière significative la stabilité de la liaison glycosidique en solution acide et vers le clivage phosphorolytique par rapport à la fludarabine. Une substitution de chlore en position 2 de la base adénine évite la production d'un analogue de 2-fluoroadénine, un précurseur du 2-fluoro-adénosine-5'-triphosphate toxique et empêche la désamination de la base par rapport à l'ara-A.

La clofarabine peut être administrée par voie intraveineuse ou orale. La clofarabine pénètre dans les cellules via hENT1, hENT2 et hCNT2, où elle est phosphorylée par la désoxycytidine kinase pour générer la clofarabine-5´-monophosphate. L'étape limitant la vitesse du métabolisme de la clofarabine est la clofarabine-5´-diphosphosphate. La clofarabine-5´-triphosphate est le métabolite actif et inhibe la ribonucléotide réductase , ce qui entraîne une diminution des concentrations cellulaires de dNTP, ce qui favorise une plus grande incorporation de clofarabine-5´-triphosphate lors de la synthèse de l'ADN. La clofarabine-5´-monophosphate intégrée dans l'ADN favorise l'arrêt de la polymérase au niveau de la fourche de réplication, déclenchant des mécanismes de réparation de l'ADN qui, sans réparation, conduisent à des ruptures de brins d'ADN in vitro et à une apoptose induite par le cytochrome c in vitro. Des études utilisant des lignées cellulaires ont montré que la clofarabine-5´-triphosphate peut également être incorporée dans l'ARN.

Des mécanismes de résistance et de renouvellement ont été décrits. La résistance à la clofarabine résulte d'une diminution de l'activité de la désoxycytidine kinase in vitro. Le transporteur ABCG2 favorise l'exportation de la clofarabine-5'-monophosphate et limite ainsi les effets cytotoxiques de cet analogue in vivo. Sur le plan biochimique, la clofarabine-5'-triphosphate s'est avérée être un substrat pour SAMHD1, limitant ainsi potentiellement la quantité de composé actif dans les cellules.