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Drosha est une enzyme ribonucléase III de classe 2 qui, chez l'homme, est codée par le gène DROSHA (anciennement RNASEN ) . C'est la nucléase primaire qui exécute l'étape d'initiation du traitement des miRNA dans le noyau. Elle travaille en étroite collaboration avec DGCR8 et en corrélation avec Dicer . Elle s'est avérée importante dans les connaissances cliniques pour le pronostic du cancer. et la réplication du VIH-1.
Histoire
La protéine Drosha humaine a été clonée en 2000 lorsqu'elle a été identifiée comme une ribonucléase nucléaire dsRNA impliquée dans le traitement des précurseurs de l'ARN ribosomique . Les deux autres enzymes humaines qui participent au traitement et à l'activité des miRNA sont les protéines Dicer et Argonaute . Récemment, des protéines comme Drosha se sont révélées importantes dans le pronostic du cancer et la réplication du VIH-1.
Fonction
Les membres de la superfamille des endoribonucléases spécifiques de l'ARN double brin (ds) de la ribonucléase III participent à diverses voies de maturation et de dégradation de l'ARN dans les cellules eucaryotes et procaryotes . La RNase III Drosha est la nucléase principale qui exécute l'étape d'initiation du traitement du microARN (miARN) dans le noyau .
Les microARN ainsi générés sont de courtes molécules d'ARN qui régulent une grande variété d'autres gènes en interagissant avec le complexe de silençage induit par l'ARN (RISC) pour induire le clivage de l'ARN messager complémentaire (ARNm) dans le cadre de la voie d'interférence de l'ARN . Les molécules de microARN sont synthétisées sous forme de longs transcrits primaires d'ARN connus sous le nom de pri-miARN , qui sont clivés par Drosha pour produire une structure tige-boucle caractéristique d'environ 70 paires de bases de long, connue sous le nom de pré-miARN. Les pré-miARN, lorsqu'ils sont associés à EXP5, sont stabilisés grâce à la suppression de la coiffe 5' et de la queue poly(A) 3'. Drosha existe dans le cadre d'un complexe protéique appelé complexe Microprocessor , qui contient également la protéine de liaison à l'ARN double brin DGCR8 (appelée Pasha chez D. melanogaster et C. elegans ). Le DGCR8 est essentiel à l'activité de Drosha et est capable de lier des fragments monocaténaires du pri-miRNA qui sont nécessaires à un traitement approprié. Le complexe Drosha contient également plusieurs facteurs auxiliaires tels que EWSR1 , FUS, hnRNPs , p68 et p72.
Drosha et DGCR8 sont tous deux localisés dans le noyau cellulaire , où se produit le traitement du pri-miRNA en pré-miRNA. Ces deux protéines contrôlent de manière homéostatique la biogenèse du miRNA par une boucle d'auto-rétroaction. Un surplomb 3' de 2nt est généré par Drosha dans le noyau reconnu par Dicer dans le cytoplasme, qui couple les événements de traitement en amont et en aval. Le pré-miRNA est ensuite traité par la RNase Dicer en miRNA matures dans le cytoplasme cellulaire . Il existe également une isoforme de Drosha qui ne contient pas de signal de localisation nucléaire, ce qui entraîne la génération de c-Drosha. Il a été démontré que cette variante se localise dans le cytoplasme cellulaire plutôt que dans le noyau, mais les effets sur le traitement du pri-miRNA ne sont pas encore clairs.
Drosha et Dicer participent également à la réponse aux dommages à l'ADN .
Certains miRNA s'écartent des voies de biogenèse conventionnelles et ne nécessitent pas nécessairement Drosha ou Dicer , car ils ne nécessitent pas la transformation du pri-miRNA en pré-miRNA. Les miRNA indépendants de Drosha dérivent des mirtrons , qui sont des gènes qui codent pour les miRNA dans leurs introns et utilisent l'épissage pour contourner le clivage de Drosha. Les Simtrons sont de type mirtron, indépendants de l'épissage et nécessitent un clivage médié par Drosha, bien qu'ils ne nécessitent pas la plupart des protéines de la voie canonique telles que DGCR8 ou Dicer .
Importance clinique
Drosha et d'autres enzymes de traitement des miRNA peuvent être importants dans le pronostic du cancer. Drosha et Dicer peuvent tous deux fonctionner comme des régulateurs principaux du traitement des miRNA et ont été observés comme étant régulés à la baisse dans certains types de cancer du sein . Les modèles d'épissage alternatifs de Drosha dans The Cancer Genome Atlas ont également indiqué que c-drosha semble être enrichi dans divers types de cancer du sein, de cancer du côlon et de cancer de l'œsophage . Cependant, la nature exacte de l'association entre le traitement des microRNA et la tumorigenèse n'est pas claire, mais sa fonction peut être examinée efficacement par l'inactivation de siRNA sur la base d'une validation indépendante.
Drosha et d'autres enzymes de traitement des miRNA peuvent également jouer un rôle important dans la réplication du VIH-1. Les miRNA contribuent à la défense antivirale innée. Cela peut être démontré par l'inactivation de deux protéines importantes de traitement des miRNA, Drosha et Dicer, qui conduit à une amélioration significative de la réplication virale dans les PBMC des patients infectés par le VIH-1. Ainsi, Drosha, en conjonction avec Dicer, semble jouer un rôle dans le contrôle de la réplication du VIH-1.